图2. B细胞发育过程及表面抗原

B细胞与自身免疫性疾病

B细胞及其效应物，如抗体和细胞因子，对病理生物学的作用因疾病而异。 七种自身免疫性疾病包括多发性硬化症（MS）、N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、髓鞘-少突胶质细胞糖蛋白谱紊乱（MOGSD）和视神经脊髓炎频谱障碍（NMOSD），它们的靶标和相关的B细胞亚型或致病性自身抗体如图3所示。需谨慎选择基于B细胞病理生物学采取的治疗方式以确保BCDT减少致病性的同时不会影响到有益的B细胞亚群。

注：Ach：乙酰胆碱；AchR：乙酰胆碱受体；ACP：抗瓜氨酸蛋白；AQP4：水通道蛋白4；dsDNA：双链DNA；GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；MuSK：肌肉特异性酪氨酸激酶；RF：类风湿因子；TLT：三级淋巴组织；TNF：肿瘤坏死因子。

图3. B细胞系细胞在自身免疫性疾病中的作用

事实上，靶向BCDT可以认为是通过直接作用于B细胞或间接影响B细胞而发挥作用。直接策略一般利用单克隆抗体与B细胞的表面分子特异性结合，清除自身反应性B细胞或恶性增殖的B细胞，具有高特异性和选择性，而且不影响其他免疫细胞。B细胞的特异表面分子有CD19、CD20、CD21、CD22和CD23等，针对这些表面分子的单克隆抗体有很多，然而只有少数成功应用，抗CD20单抗已经在许多自身免疫性疾病中进行了广泛测试。靶向B细胞的间接策略主要是通过干扰T、B细胞间的相互作用，抑制B细胞的活化、增殖、分化来实现的，包括拮抗一些关键因子如白细胞介素（IL）-6、BAFF等以及靶向作用于T淋巴细胞等一些与B细胞活化相关的免疫细胞等。已批准以及处于临床前和临床开发中的用于自身免疫性疾病选择性BCDT新疗法正在积极开发中（表1）。

表1：已批准或正在评估中的用于自身免疫性疾病治疗的选择性BCDT新疗法

注：BTK：Bruton酪氨酸激酶；CAR：嵌合抗原受体；ICOSL：诱导性T细胞共刺激配体；TACI-Ig：TACI胞外区的重组融合蛋白和人免疫球蛋白的修饰Fc部分。

当前，BCDT主要适应证还是B细胞恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。在自身免疫性疾病的适应证开发中，已经有多个药物正在研发，并已有药物获批。其中，多项 BCDT药物临床试验已在系统性红斑狼疮中展开。

B细胞清除疗法

在SLE药物开发中的进展

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）药物开发极具挑战性，很大程度上是因为疾病的异质性，尤其在生物信息学时代这个特征尤其明显。事实上，目前仅有一个获批的SLE治疗生物制剂——Belimumab，它是全人源抗BAFF单抗，阻断BAFF与B细胞上同源BAFF受体结合。BAFF是一种关键的B细胞生存因子，当在小鼠中过度表达时，会导致B细胞室扩大，一些SLE患者BAFF水平持续升高。

BAFF能够与三种BAFF受体结合（BAFFR；又称TNFRSF13C）、TACI（又称TNFRSF13B）和BCMA（又称TNFRSF170），在促进B细胞存活方面发挥重要作用。不同的B细胞亚群对每个受体有不同的依赖性，BCDT已经在多个人体试验中得到了检验。尽管Belimumab在Ⅲ期试验中获得成功，并被批准用于治疗SLE，但许多患者对Belimumab无响应。

Lanalumab是一种新的BAFF靶向抗体，通过阻断B细胞上的BAFF受体来阻止BAFF信号，这种药物在干燥综合征临床试验中有着很好的效果，目前正在开展治疗SLE的临床Ⅱ期试验。

利妥昔单抗是BCDT药物的典型代表，它是鼠-人嵌合体抗体，是第一代CD20抗体，至今依然是重磅药物。利妥昔单抗结合CD20，再通过ADCC或者CDC作用裂解B细胞，已被批准用于天疱疮、风湿性关节炎等自身免疫性疾病和B细胞恶性肿瘤，但只能依照说明书用于治疗SLE和MS。2009年和2012年分别在无肾脏受累的中重度SLE患者和增生型狼疮性肾炎患者中开展的两个大规模随机对照研究中， 利妥昔单抗都没有达到主要终点，停药后BAFF表达患者出现复发，因此，利妥昔单抗并没有获批治疗SLE的适应证。

对于利妥昔单抗治疗后可能出现的不良B细胞对BAFF水平升高的反应，联合治疗是一个改善策略，基于此，研究者开展了3项独立试验以研究抗BAFF后进行抗CD20治疗，目前相关研究正在进行中；另一种改善策略是靶向两种细胞因子，如融合蛋白药物Atacicept可中和BAFF及相关细胞因子APRIL（A proliferation inducing ligand），同时抑制BAFF的三个受体。然而，Atacicept在治疗SLE中出现了严重感染现象。

另一种BCDT策略是靶向CD19共受体——Obexelimab，它是一种人源化抗体，促使Fcγ受体FcγRⅡb结合。与CD20不同的是，CD19可能对B细胞区室有更广泛的影响，在Obexelimab的临床Ⅱ期试验中，患者在逐渐减少了免疫抑制剂激素使用后被随机分配治疗组，停用激素接受Obexelimab的患者仍保持了疾病的不活跃水平，然而，在2018年的临床Ⅱ期试验中未能达到主要终点。

通过抑制BTK来清除B细胞而达到治疗SLE目的的药物也在积极开发中，基于BTK抑制剂的临床前动物模型，一种口服的可逆BTK抑制剂GDC-0853目前正在进行Ⅱ期试验，由于GDC-0853会影响B细胞和Fc受体表达细胞，因此，很难用抗CD20抗体的经验来推测GDC-0853的安全性和有效性。然而，从清除B细胞的安全性考虑，该类药物的快速可逆性仍具有很好的前景。

注：其他内容请见《全球药物创新快讯》2020年第11期（总第104期）。

【参考资料】

1. Lee D S W, Rojas O L, Gommerman J L. B cell depletiontherapies in autoimmune disease: advances and mechanistic insights. NatureReviews Drug Discovery , 2020, 15: 1-21.

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5. Gomez Mendez L M, Cascino M D, Garg J, et al: Peripheral blood B celldepletion after rituximab and complete response in lupus nephritis. Clin J AmSoc Nephrol , 2018, 13(10): 1502-1509.

作者：牵牛花 来源：创药网返回搜狐，查看更多