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1.1、定义

按照百度学术的定义，药物透皮给药系统(transdermal therapeutic system，TTS或transdermal delivery system，TDS）或经皮吸收制剂，是指在利用药剂学、物理学和化学方法，促使药物以恒定速率（或接近恒定速率）透过皮肤表面进入循环系统，产生全身或局部治疗作用的新剂型。狭义的透皮给药剂型为贴剂或者贴片；广义上的TDS不仅包括贴剂（片），还包括软膏剂、硬膏剂、搽剂和气雾剂以及以及传统的贴膏等非创新型剂型。

图表1.经皮给药与传统的外用剂型的区别

资料来源：公开资料

作为新型载药技术之一，被认为是第四代制剂研究重点。自从1981年第一个透皮吸收制剂东莨菪碱（Transderm Scop）上市以来，现已有30种药物被做成TDS上市，如：硝酸甘油、雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、尼群地平、噻吗洛尔等。

图表2.FDA批准的透皮制剂代表产品

资料来源：公开资料

1.2、特点

与临床上传统的口服给药、静脉注射或肠道给药等方式相比，透皮给药有着无创伤性、无首过效应、患者顺应性好等独特的显著优势，然而TDS的应用始终受限于药物的理化性质及皮肤的屏障作用,也不可避免的有一定的技术局限性。

图表3.透皮给药技术的优缺点

资料来源：药事纵横

皮肤由角质层、活性表皮层、真皮层和皮下组织组成，角质层和活性表皮层合称表皮。药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入人体血液循环。

角质层与体外环境直接接触，是由10~20层死亡的扁平角质细胞组成的层状结构，厚度依身体的不同部位而异，约15~20um，是药物渗透的主要屏障。在离体的透皮实验中，将皮肤角质层剥除后，药物的渗透性可增加数十倍甚至数百倍。

图表4.皮肤的结构

资料来源：生物药剂学与药物动力学

一般来说，药物以被动运输的方式的可通过两种途径扩散通过角质层：①通过细胞间隙扩散；②通过细胞膜扩散。整个细胞间隙由以纤维蛋白为骨架的磷脂双分子层组成，纤维蛋白与磷脂双分子层的比例约为3：7，以磷脂双分子层组成的疏水区，是药物渗透的阻力的主要来源。

由于皮肤阻碍物的存在，药物进入体内，大多数药物，即使是剂量低、疗效高的一些药物，透皮速率也难以满足治疗需要；因此，如何保证足够量的药物透过皮肤进入体内达到治疗剂量，是TDS研究的重点，也是透皮药物研发成败的关键。

影响药物透皮吸收的因素很多，但主要来说有两个：（1）生理因素；（2）剂型因素。

皮肤的渗透性是影响药物吸收的重要因素。一般来说，皮肤的渗透性存在明显的个体差异，性别、年龄、用药部位、皮肤状态都是引起皮肤渗透性的因素之一。老人和男性的皮肤较儿童和妇女在渗透性低。身体各部位的渗透性大小依次是阴囊>耳后>腋窝区>头皮>手臂>腿部>胸部。因此，临床在给药过程中，通常粘贴于皮肤较薄，血流丰富，易于药物吸收的部位，如前胸，上臂内侧等部位。

此外，随着温度的提高，药物的渗透性也提高。

常用的经皮给药有乳膏、凝胶、涂剂和透皮贴片等，给药系统的剂型对药物的释放也有很大的影响，药物从给药系统中释放越容易，越有利于药物的经皮渗透。事实上，药物的渗透性不仅与皮肤本身和剂型因素有关，也和药物的理化性质以及给药系统性质密切相关。

药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢，一般认为，经透皮给药的理想药物分子量应

基于以上因素，临床在给药的过程中，为了保证治疗效果，一般要做到：①给药当天要对计划粘贴透皮贴剂的部位进行清洁，应在给药前至少15 min，使用清水冲洗皮肤，不能使用肥皂、酒精或其他可能刺激皮肤或改变皮肤性质的物质，冲洗后待皮肤完全干燥再使用贴剂。②粘贴透皮贴剂后，研究者要用手按压贴剂30 S，包括贴剂边缘部位，确保贴剂和受试者皮肤完全接触，并嘱咐受试者保持贴剂的干燥。③给药期间不需要使用其他辅助胶带增加粘附性，需要定时检查贴剂是否与皮肤粘合紧密。如果贴剂脱开或脱落，记录时间，不需要再贴回原位。④如果为多剂量给药，尽量选择不同区域的不同部位进行粘贴。

2.3、透皮促进技术创新方法

经皮给药的关键在于如何安全可逆地减弱皮肤的屏障作用，使药物能更好地发挥药效。为了改善药物透皮吸收的效率，满足临床治疗的有效浓度，透皮给药的促渗方法成为了行业内研究的焦点。目前常用的促渗方法包括：化学方法、物理方法和药剂方法，在这三种方法当中，化学和药剂学方法都比较传统。

图表5.透皮给药的促渗方法

资料来源：动脉网

促渗剂系指能够可逆地降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤，本身无毒无刺激，对皮肤无损害的一类化学物质。促渗剂的使用能够显著加快药物的吸收，使其更快发挥疗效。常用的促进剂有表面活性剂，如Tween80、十二烷基硫酸钠等；二甲基亚砜极其类似物，如二甲亚砜；吡咯酮衍生物；氮酮类化合物；醇类和脂肪类化合物等。其他还有尿素、水杨酸等角质保湿剂、氨基酸、脂质体等。如刘志辉等选择３种常用的透皮促渗剂氮酮、薄荷醇、丙二醇，采用体外扩散池法考察了单一促渗剂与二元复合促渗剂对体外经皮渗透参数的影响，结果表明３％氮酮＋５％丙二醇构成的二元复合促渗剂的促渗效果最好。

近年来，越来越多的行业专家开始对促进药物透皮吸收的物理方法感兴趣。物理促渗方法及时有效地扩大了可用于透皮给药的药物范围，特别是蛋白质类和肽类药物。物理促渗方法可以通过控制外部力量，达到精密控制经皮吸收的目的。由此诞生出许多新型促透技术，其中包括离子导入、电致孔、超声导入、微针等。

离子导入法 药物导入皮肤的速率可通过调节电流的大小进行控制，并且离子导入的装置小，易携带，特别适用于个体给药。离子导入法已广泛应用于临床治疗。

超声导入法　超声导入法是利用超声波使药物能够在短时间内快速透过皮肤的一种常见的物理促渗方法。其机制是在超声过程中可将超声能量转化为热能，使皮肤温度升高，增大毛孔等的口径，从而使药物易于透皮吸收。另外，由于超声的机械效应，改变皮肤结构，也可增加药物的渗透性。目前，超声导入法已有相当广泛的应用。

电致孔法　高压脉冲时，皮肤电阻迅速降低，从而增加皮肤的通透性；高压脉冲结束后，皮肤电阻又迅速恢复正常，此过程只需几毫秒的时间。

微针 空心微针是采用微注射的形式输送药物。美国AdminMed公司研发了一种微针产品－AdminPen，这个产品应用于化妆品，推动了微针在皮肤美容中的发展。激光微针是微针技术的拓展。

微乳 微乳(microemulsion)是由水相、油相、表面活性剂及助表面活性剂按照一定的比例混合后，自发形成的一种热力学及动力学稳定的分散体系，呈透明或半透明的状态，粒径为10～100 nm，依照结构可以分为油／水(O／W)型、 油(W／0)型和双连续型。微乳结构中的疏水区能使角质层结构发生改变，亲水区能水化角质层，两者共同作用后增加了角质层对药物的通透性，同时由于其粒径小、比表面积大，易于穿过皮肤脂质细胞间隙，从而提高了药物的透皮量及透皮效率。微乳除对水溶性药物有增溶作用外，对难溶性药物同样具有很强的增溶作用。

微乳作为新型药物释放载体虽具有很多优势，但由于其成分中含有表面活性剂及助表面活性剂，可能会对皮肤产生一定程度的刺激性。

脂质体 脂质体(1iposomes)是由一层或多层同心类脂质双分子层包封而形成的中空球状体，一般由磷脂和胆固醇组成，直径约为100—1 000 nm。脂质体作为经皮给药载体除了毒性和刺激性低，对难溶药物有增溶作用及避免药物降解外，还具有缓释作用。然而脂质体的不稳定性、包封率低、渗漏率高等问题，均是阻碍其发展的重要因素。此外传统脂质体主动靶向性差，较难进入皮肤深层，仅滞留于角质层表面，只能针对皮肤疾病局部用药，无法发挥全身疗效。

因此通过对脂质体膜材种类及配比进行改变，衍生出一些新型(醇质体、传递体等)或类似脂质体(囊泡等)的载体，以达到多方面优于传统脂质体的目的。

凝胶 经皮凝胶剂即为将药物与适宜的凝胶基质混合制得的半固体或具有一定黏度的液体制剂，质地均匀细腻，可在皮肤上形成一层薄膜，附着性强，滞留时间长，对皮肤和黏膜无刺激性，能产生缓释或控释的释药作用。常用的皮肤外用凝胶基质有明胶、壳聚糖(cs)、卡波姆(CP)、泊洛沙姆(Poloxamer)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙甲基纤维素(HPMc)等。

由于经皮凝胶剂中的药物需要被皮肤或黏膜吸收以后才能发挥其药效，故药物需具备相对分子量小、极性低的特点，从而限制了凝胶剂对药物的选择范围。同时凝胶黏度的大小也决定了药物在基质中的释放速度，影响药物的透皮效果。

其他 β-环糊精、固体脂质纳米粒(SLN)、聚合物胶束(PMs)等物质都可作为透皮给药的载体，促进药物经皮给药的吸收。

自从1981年第一个经皮给药系统——东莨菪碱经皮吸收贴剂上市以来，国外市场上已相继有近十种产品脱颖而出，特别是硝酸甘油、消心痛、烟碱、雌二醇、芬太尼、可乐定和睾酮等透皮制剂的问世，显示出这种新剂型的优越性和发展潜力。

虽然TDS是一类非常具有潜力的载药系统，据文献报道，超过1/3的小分子药物都具有开发TDS的潜力，但要找到明显的临床优势却不容易，目前TDS产品已经上市上百个，但都是围绕着为数不多的药物在开发，仅有30种药物被做成了TDS上市。其中销售峰值超过1亿美元的产品约10个，最高为芬太尼（杨森）为22亿美元，其次是酮洛芬（久光）和睾酮（雅培），均为11亿美元，卡巴拉汀（诺华）10亿美元，利多卡因（Endo）8亿美元。其他几个超过1亿美元的产品为睾酮（礼来）、睾酮（Auxilim）、雌二醇（拜耳）、雌二醇（久光）、丁丙诺啡（萌蒂）和罗替戈汀（大冢/UCB）。

随着重磅透皮贴剂Duragesic（多瑞吉，芬太尼）、Exelon Patch（艾斯能，卡巴拉汀）、Lindoerm（利多卡因）和Mohrus（酮洛芬）的专利到期，近年来透皮贴的市场展现出明显的下滑趋势。虽然人们对新型载药材料、促渗技术的探索一直没有中断，但近5年来几乎没有超过1亿美元的“重磅”产品出现。

全球最大的透皮贴市场在美国，Duragesic、Exelon、Lindoerm和Nicoderm等重磅透皮贴销售额主要都是美国贡献的，美国市场成就了以ALZA为首的透皮贴开发企业；日本最受欢迎的是巴布膏剂，每年消费量超过10亿贴，而且日本的巴布膏剂已经风靡全球，代表企业有久光制药和帝国制药等。

目前，国内市场虽然各种贴剂并存，但以传统贴膏为主，透皮制剂的生产厂家不多，截止2019年4月初药智网数据库中收录的贴片（剂）类仅有39个批号，品种也主要集中在传统的激素类产品中，市场份额占有率最高的几家企业分别为羚锐、云南白药、奇正、天和等。

图表6.国内已上市的经皮给药品种与生产企业（不完全版）

资料来源：药智网

但是，在新的《化学药品注册分类改革工作方案》生效后，包括透皮给药在内的方法创新被分为改良型的2类新药，予以规范注册。美国FDA也于2018年10月9日发布了两篇有关透皮和外用递药系统（TDS）仿制药的指南，这些都是 监管部门为加速复杂仿制药的研发和市场准入所做的持续努力之一。

图表7.分类注册改革后我国化学药品分类

资料来源：《化学药品注册分类改革工作方案》

图表.8类新药按新药途径申报分类细分

资料来源：《化学药品注册分类改革工作方案》

总的来看，我国现代化的TDS药物市场起点较低，几乎以仿制为主，如果能够在促渗技术方面有所突破，则未来可期。

怡红公子：非典型工科男、生物学硕士、执业药师，两年半医药上市公司产业及政策研究经历，熟悉医疗医药行业产业及政策，对药品价格形成机制、医药商业（包括批发和零售）、医药电商等行业颇有心得，现就职某私募基金，从事医疗健康方向的股权投资；对经济金融、历史文化等也有浓厚的兴趣，喜好读书阅读、没事爱折腾。