自1975年杂交瘤技术建立以来，单克隆抗体因其与抗原的结合具有高度特异性与强亲和力，已成为各大科研机构和药物研发公司的研究热点。单克隆抗体发展至今，已有超过62种抗体药物批准上市[1]，且超300种处于临床发展评估阶段。在抗体的5种类别中，IgG类抗体在血清中含量最高[2]，具有1–3周的半衰期[3]，使其成为主流的治疗性抗体型别。IgG类抗体较其他类别具有半衰期长的优势，它能特异地与新生儿受体(FcRn)进行pH依赖性结合，当其被非特异性清除作用内化进细胞时，在内涵体的酸性环境下，IgG抗体会被FcRn捕获而循环到胞外，在胞外中性条件下被释放回血浆中，使其免受溶酶体降解[4-6]。

绝大多数处于临床研究阶段的抗体属IgG型，但作为医疗领域中举足轻重的一类药物，它的价格并不亲民，且频繁的给药频率给它的推广普及带来了很大的挑战。因此部分研究者的目光不再停留在高成本的新单克隆抗体的研发上，而是转向抗体的基因工程改造研究，其中包括改善与靶标抗原的亲和力与特异性、药物代谢动力学与药效学、调节抗体Fc区段介导的效应功能和改善与受体的亲和力等方面[7]。

20世纪90年代，随着抗体Fc区段与大鼠FcRn复合物结构的解析[8]及FcRn在IgG类抗体体内代谢中的重要调控功能的发现[9]，研究者开始了Fc区段的改造来延长此类抗体在血液中的半衰期。1997年，首次报道的Fc改造来源于鼠的IgG1类抗体，突变体较野生型在小鼠体内半衰期延长了约1.6倍[10]，但由于种属差异，Fc区段的改造后来集中于人IgG类抗体及相关评价的动物模型的构建。2010年，Zalevsky团队改造了针对VEGF的人IgG1类抗体的Fc区段，突变体在酸性条件下与FcRn亲和力较野生型有7倍的提升，在食蟹猴中，半衰期是野生型的2.5倍[11]。虽然Fc的改造在非特异性清除上的补救效果较好，但此法延长半衰期的程度是有限的，并且抗体绝大部分的清除是抗原的特异性清除带来的，所以增加抗体“使用”次数的“再循环抗体”概念被提出。再循环抗体在胞外与抗原结合内化进细胞后，因内涵体的环境与胞外环境有很大的差异(pH、钙离子浓度等)，再循环抗体会与抗原解离，之后通过FcRn循环回到血浆中，再结合别的靶标抗原。通过重复这个循环，再循环抗体可以实现与多个靶标抗原的结合，使抗体与抗原结合次数最大化。Igawa团队首次于2010年改造出了1株pH依赖性抗原结合抗体(再循环妥珠单抗)，在转基因小鼠中，再循环抗体的抗原清除效果和抗体半衰期均优于亲本抗体，5年后，该团队也成功改造出了具有钙离子依赖的再循环抗体。随着进一步的研究，将Fc区段的改造和可变区的“再循环”改造结合起来的“清道夫抗体”概念被提出，旨在得到抗原清除效率和抗体半衰期的同步提升。

就天然抗体而言，虽然它与抗原结合具有高度特异性与强亲和力，但它只能与抗原结合一次，如果体内产生远大于抗体注射剂量的抗原，这就从根本上限制了它不能随后中和更多抗原。因此改善药物代谢动力学中的延长半衰期显得尤为重要。近年来再循环抗体的问世，很好地解决了传统抗体的这种限制[12-14]。文中综述了再循环抗体的研究进展，包括其特点、改造途径及发展潜力。

细胞外环境中的生物大分子以胞吞的形式形成囊泡进入细胞，随后与早期内涵体融合，其中一些内吞物被循环内涵体循环至胞外，在早期内涵体的成熟过程中，囊泡以出芽的形式从内涵体上离开并成熟为晚期内涵体，晚期内涵体进一步融合溶酶体或进一步成熟为溶酶体而降解内含物[15]。因此再循环抗体在早期内涵体中，与抗原解离，被循环内涵体上的FcRn循环至胞外，解离的抗原随着内涵体的成熟最终被降解。再循环抗体主要有两类：pH依赖性抗原结合再循环抗体和钙离子依赖性抗原结合再循环抗体。

人血浆为中性，pH 7.4左右，而胞内环境为酸性，pH 6.0左右，pH依赖性抗原结合再循环抗体能在血浆中结合抗原，抗原抗体复合物被内化进细胞后，在内涵体酸性的环境下，pH依赖性抗原结合再循环抗体会与抗原解离，解离抗原的抗体被FcRn捕获循环到胞外，在胞外中性的环境下，FcRn将抗体释放，回到血浆中的抗体可以再结合别的抗原，实现抗体的循环使用。

将天然抗体改造成再循环抗体的关键是组氨酸的引入。组氨酸为带正电的碱性氨基酸，是质子的供体和受体，图 1为组氨酸的电子云密度图[16]，因为侧链咪唑基团的存在，其pKa为6左右。酸性条件下组氨酸会发生质子化，当组氨酸位于抗原抗体相互作用的交界面时，如果它是二者相互作用的关键氨基酸，质子化的发生会直接影响二者的结合作用；如果组氨酸是维持构象的骨架氨基酸，质子化的发生会造成构象的变化而动摇二者的结合[17]。在抗体的适当表位引入适当数量的组氨酸，就可能赋予抗体pH依赖性抗原结合的特性。

目前获得pH依赖性抗原结合再循环抗体的方法有组氨酸突变法、天然抗体库筛选法、富含组氨酸的合成文库筛选法、重组组氨酸抗体文库筛选法[18-19]。组氨酸突变法通过在抗体的CDR或FR的某些位点引入组氨酸，来达到pH依赖性抗原结合的改造效果[12]。天然抗体库筛选方法是直接从天然的抗体库中筛选具有pH依赖性抗原结合特性的抗体，它可以是免疫过的动物体或者是人的抗体cDNA文库[20]，因为天然抗体CDR序列中组氨酸占比只有0.5%–0.6%[17, 20]，所以此法的pH依赖性抗原结合特性的抗体得率不到5%[19]。重组组氨酸文库筛选方法是在富含组氨酸的文库基础上，通过噬菌体[20]或酵母展示[21]的方法，实现抗原结合和pH依赖结合特性的同步筛选。

人血浆环境和内涵体环境，除酸碱性有差异外，钙离子的浓度也有很大的不同。对于某些改造难度大的抗体(已在亲本的基础上进行了基因工程改造的抗体)，或是靶向带负电或者是质子受体的抗原结合表位的抗体，组氨酸介导的pH依赖性抗原结合改造效果可能会受到限制，如果将抗体可变区改造成具有对钙离子浓度差异敏感的特性，来替代pH依赖性抗原结合的改造，也能达到再循环抗体的改造效果。

钙离子依赖性抗原结合再循环抗体较pH依赖性抗原结合类再循环抗体的优势主要体现在3个方面：1)血浆中钙离子的浓度为1.2–2 mmol/L，而内涵体中为3–30 μmol/L，相差650倍，远远超过50倍的质子浓度差；2)内涵体中抗体释放钙离子带来的静电位的差异远强于组氨酸的质子化；3)钙离子较质子有更大的离子残基，在动摇内涵体中抗原抗体复合物上能发挥更大的作用[22]。

钙离子依赖性抗原结合再循环抗体，在钙离子浓度高的血浆中结合抗原，在钙离子浓度低的内涵体中释放抗原，游离的抗原随后被溶酶体降解，改造抗体则被FcRn捕获再循环到胞外，释放回血液中。因为人血浆环境和内涵体环境中钙离子浓度巨大的差异，成功改造的钙离子依赖性抗原结合再循环抗体能够产生更大的亲和力落差，更有利于内涵体中抗原抗体复合物的分离，达到更好的抗体循环效果[17]。

相较于较早问世的钙离子依赖性抗原结合抗体(抗体识别由钙离子浓度差引起的抗原构象变化)[23-25]，针对抗体可变区的改造，使抗体具有钙离子依赖性抗原结合特性的方法，可以突破绝大多数抗原表位不具钙离子结合特性的局限，有更大的应用空间[22]。

单克隆抗体的靶标抗原可以分为两类：膜抗原和可溶性抗原。针对这两种不同的抗原，再循环抗体有相似的作用机制。

图 2A显示了传统抗体与膜抗原的结合情况。膜抗原表达在细胞膜表面，像IL-6R、EGFR、CD4、CD40等都是表达在膜上的抗原。天然抗体和膜抗原结合后被内化进细胞，在分拣内涵体作用下，抗原抗体复合物被转运到溶酶体，最终二者因蛋白分解作用而降解。这就意味着传统抗体只与抗原结合一次。并且靶向膜抗原的抗体因抗原介导的抗体清除作用，使其在体内呈现非线性的清除效果[26-29]。如果靶向的膜抗原在机体有很高的表达水平，抗体在血液中又快速被清除，这就造成在很长一段时间内需要高剂量的抗体去中和该抗原。

图 2B展示了pH依赖性抗体结合膜抗原的情况。再循环抗体在细胞膜表面结合膜抗原后，被内化进细胞，在分拣内涵体的酸性内环境下，再循环抗体与抗原解离，抗原被分拣呈递至溶酶体而被降解，“自由”的抗体被内涵体中的FcRn捕获而循环到胞外，在血浆的中性环境下，FcRn将抗体释放，使其回流到血液中。通过重复这个循环，再循环抗体克服了传统抗体只能与抗原结合一次的限制，实现多个抗原的结合，并且再循环抗体避免了抗原介导带来的抗体清除，实现了更长的药物代谢。

Igawa团队首次于2010年利用组氨酸突变的方法将抗IL-6R的抗体(妥珠单抗)改造成了pH依赖性抗原结合抗体(循环妥珠单抗SA237)，改造体保留了亲本pH 7.4下的抗原亲和力，增加了pH 6.0下与抗原快速解离的能力，在正常小鼠中，二者的药物代谢相似，表明改造不会影响抗体的非特异性清除；在转基因小鼠中，再循环抗体的抗原清除效果和抗体半衰期均优于亲本抗体[12]。该临床研究结果进一步证实了再循环抗体的功效。

钙离子依赖性抗原结合类再循环抗体膜抗原的结合情况见图 2C。再循环抗体在血浆中的高钙离子环境下结合膜抗原，随后被内化进细胞，在内涵体低钙离子浓度环境下，再循环抗体与抗原解离，抗原被分拣呈递至溶酶体而被降解，“自由”的抗体被内涵体中的FcRn捕获而循环到胞外，在血浆的中性环境下，FcRn将抗体释放，使其回流到血液中，再结合下一个抗原。

Igawa团队于2015年通过噬菌体展示的方法从人的天然抗体库中筛选得到1株抗IL-6R的钙离子依赖性抗原结合再循环抗体6RL#9，该抗体在3 μmol/L CaCl2的环境中基本不与抗原结合，且共聚焦免疫荧光和小鼠动物实验结果进一步证实该抗体可以在内涵体中解离抗原并能加速血浆中抗原的清除；通过对6RL#9-Fab和钙离子复合物的结构解析，他们还发现了一个新的连接钙离子的氨基酸组合(D，D，E)[22]。

天然抗体结合到可溶性抗原上的情况如图 2D所示。天然抗体在血液中与可溶性抗原结合后通过非特异性胞吞或胞饮进入细胞，抗原抗体复合物被转运到分拣内涵体，在分拣内涵体的酸性条件下，抗体的Fc区段会与FcRn结合，随后FcRn将抗原抗体复合物循环到细胞表面，在血液的中性pH下，复合物与FcRn分离回到血液中。在这个过程中抗体以抗原抗体复合物的形式被循环，所以循环出去的抗体不能与下一个抗原结合，和针对膜抗原一样，抗体也只能结合抗原一次。并且严重的是，大多数靶标抗原不会与FcRn结合(只有IgG和白蛋白会与FcRn结合)，在没有抗体的情况下，可溶性抗原一般会被转运至溶酶体被降解，但与抗体结合后，抗体会抑制这条降解途径，所以这种循环会造成抗体介导的抗原浓度累积效应，这种效应在IL-6、MCP1、β-淀粉样蛋白、铁调素等其他抗原中也有报道[30-35]。当机体内的可溶性抗原大量存在时，抗原的累积会导致抗原抗体结合位点的快速饱和，使可与抗原结合的抗体消失。

图 2E和图 2F分别显示了pH依赖性抗原结合再循环抗体和钙离子依赖性抗原结合再循环抗体结合可溶性抗原的情况。在分拣内涵体的酸性环境中，抗原抗体复合物中的再循环抗体会与可溶性抗原解离，使抗原转运到溶酶体被蛋白水解作用降解，与此同时，“自由”的再循环抗体通过FcRn而回到血液中。通过重复在血液中结合、内涵体中解离、回流至血液这个循环，再循环抗体可以实现与多个可溶性抗原的结合，从而克服天然抗体的限制。再循环抗体形成的复合物能够以非特异吞噬作用的速度，进行抗原的降解，达到比天然抗体更有效的降解效果，而在体内呈现减少的抗原累积和延长的抗体半衰期[19]。

早前Devanaboyina等将噬菌体展示筛选得到抗IL-6的抗体(0218)，进行组氨酸定点突变，成功改造得到1株抗IL-6的pH依赖抗体(VH4)。动物实验分3组进行，比较抗原清除的效果，分别是单独注射可溶性抗原、0218和可溶性抗原、VH4和可溶性抗原，结果显示：对比与单独注射抗原组，0218显著降低了IL-6的清除速率，VH4加速了血液中IL-6的清除速率[14]。Igawa团队也用抗原抗体共注射的方法评估IL-6的清除是否被再循环抗体加速，结果与Devanaboyina相似[12]，但是考虑到这种共注射模型并不能很好地模拟抗体注射时，机体内抗原浓度已经很高的状况，Igawa团队对动物实验进行了改进：给小鼠植入一个抗原填充的灌流泵，使其持续不断地向血液中输入抗原，使血液中抗原浓度维持一个稳定的水平。实验结果显示：相比于基线抗原水平，妥珠单抗的注射导致了近20倍的血液抗原浓度增加，而循环妥珠单抗只带来了2倍的增加，显著减少了抗体介导的抗原累积效应[36]。Chaparro-Riggers等用组氨酸扫描的方法成功改造了一株抗PCSK9 (一种可溶性抗原，可以抑制LDL受体的降解从而减少LDL胆固醇在血液中的水平)的抗体(J10)。改造突变体(J17)在野生型的小鼠中有明显延长的半衰期，达14.4 d，而亲本抗体只有2.9 d，在食蟹猴的实验中，突变体有7.4 d的半衰期，而亲本只有0.9 d[13]。最近Henne等将弱pH依赖的抗PCSK9的抗体改造成再循环抗体，在野生小鼠实验中，抗体半衰期有2.6倍的延长，并且在FcRn敲除的小鼠中，亲本和突变体有一样的0.7 d的半衰期，说明再循环抗体的回流需要FcRn的参与[37]。不同于在抗体可变区中引入组氨酸达到改造效果的突变方法，Fukuzawa团队得到1株能特异地与酸性条件下结构发生改变的C5分子进行pH依赖性抗原结合的再循环抗体SKY59，在食蟹猴的效果评估中，SKY59单针注射可达到8周的抑制效果，而无该pH依赖结合特性的抗体在多针高剂量注射下只有5周的抑制效果，并且在静脉和皮下结合的注射方式摸索结果显示SKY59能有效地抑制PNH病人中溶血因子的活性[38]。

单独的组氨酸突变或组氨酸扫描的方法得到的再循环抗体，有很大的可能性会“牺牲”掉中性pH下与抗原的结合能力，而结合噬菌体展示或酵母展示可实现抗原高亲和力和pH依赖性的同步筛选，减轻中性条件下抗原结合能力降低的程度。Mur-taugh等以抗RNase A的单域抗体VHH与抗原复合物的结构模拟为指导，对其CDR1和CDR3的所有氨基酸进行了简并组氨酸突变，构建了一个噬菌体库，从这个库中筛得的再循环抗体(V#24)在中性条件下与抗原的亲和力是亲本的5倍，在酸性条件下的解离常数比亲本大约3倍，并在对比亲本与突变体分别与抗原的复合物结构中发现：酸性环境下组氨酸的质子化使其与抗原形成的氢键断裂，且组氨酸附近正电基团的微环境对改造成功很关键[20]。Bonvin等从头合成了一个重链CDR3富含组氨酸的抗CXCL10的pH依赖抗体的噬菌体库，从中筛选得到的突变体在中性条件下与抗原的亲和力能达到nmol/L级，但酸性条件下基本上不与抗原结合，两个pH下解离常数的比值为22倍[39]。Schroter等以一株抗TNF的抗体为亲本，通过对其CDR区进行简并突变构建了一个组合库，并用酵母展示的方法进行了3轮筛选，得到了pH依赖突变体，在亲和力的检测结果中，突变体在两个pH值下解离常数的比值为785倍，而亲本抗体只有9倍[21]。

这些研究证实了针对可溶性抗原的再循环抗体能更快地清除抗原，且能减少抗体介导的抗原累积效应，因此降低了抗体的注射剂量。

针对可溶性抗原的再循环抗体可进行进一步的改造，达到抗原清除和抗体半衰期进一步改善。

IgG型抗体在酸性环境的内涵体中，能被FcRn捕获而循环到胞外，这也是此类型抗体免受非特异性清除的主要原因。已有研究针对增强与FcRn亲和力的Fc改造，旨在使抗体的补救更有效，结果证实改造突变体能延长抗体的半衰期[40]。本研究团队前期针对HBV的人源化IgG抗体，设计了5种突变组合来增强酸性条件下抗体与FcRn的亲和力，经过体外亲和力的检测后，选取YTE进行动物模型效果评估，突变体YTE在食蟹猴和转HBV小鼠中的抗体血清半衰期较亲本有2.5倍和1.5倍的延长[41]。但是同样也引起了后续的抗原清除速率变慢、抗原累积的现象，本团队后续也进行了进一步的pH依赖及清道夫抗体的改造。如前文所述，在FcRn敲除鼠或者非FcRn结合突变体的动物实验中，再循环抗体较亲本在半衰期上并没有展现较大的优势，说明再循环抗体的回流需要FcRn的参与[12, 37]。所以将再循环抗体的Fc区段进行改造，增强与FcRn的亲和力，给抗体的循环加上“双保险”，这无疑能更大地延长半衰期。

Henne等将改造得到的抗PCSK9的再循环抗体的Fc区段进行改造，在与FcRn亲和力的检测中，突变体是亲本的7倍，且在食蟹猴中的半衰期是亲本的2倍，说明Fc针对增强酸性条件与FcRn亲和力的改造能改善抗体半衰期[32]。

但这种改造需要注意的是，在针对膜抗原的再循环抗体上，酸性pH下亲和力的提升带来的中性pH下的亲和力提升，这就会使抗体不能被释放，而限制了再循环抗体与别的膜抗原结合。

抗体的pH依赖抗原结合改造和再循环抗体针对酸性条件下增强与FcRn亲和力的改造，都是在抗原抗体复合物内化进细胞时发挥作用，而细胞非特异性地吞噬抗原抗体复合物的速率很慢，即抗原清除受限的关键原因是复合物的捕获，如果能将再循环抗体进一步改造(即清道夫抗体)，使其锚定在细胞表面，当抗体一抓到抗原后，复合物即刻被内化进细胞，无疑能更进一步地加快抗原的清除和延长抗体的半衰期。

野生型IgG1在pH 7.4与FcRn的结合很微弱，通过改造增强中性环境下抗体与FcRn的亲和力，使其成为清道夫抗体而锚定在胞外，达到抗原清除效果和抗体半衰期的进一步提升(图 2G)。Igawa团队得到了一株经过Fc改造的再循环抗体，适度增强在中性条件下与FcRn的亲和力，突变体较亲本有约700倍的增强，其形成的抗原抗体复合物能在FcRn的介导下快速地进入细胞，因此较再循环抗体能降解更多的抗原。在人FcRn转基因鼠的体内研究显示，突变体的可溶性抗原清除速率较亲本加快了近50倍，同时抗体能维持野生型IgG1抗体相近的药代。但是他们发现，与适度增强与FcRn亲和力的清道夫抗体相比，另一个在中性pH下显著增强与FcRn亲和力的清道夫突变体(2 500倍增强)，有更快的抗原清除，但也伴随抗体清除的增加[36]。早年Vaccaro就有报道发现，对IgG1型抗体的Fc区段进行改造，增强中性条件下与FcRn亲和力，会改变内涵体中抗体的浓度[42]。所以中性条件下与FcRn的亲和力并不是越大越好，还取决于不同靶标可溶性抗原的特性。

既然FcRn的清道夫抗体能极大限度地降低血液中抗原的浓度，那么其他受体介导的再循环IgG抗体可能也有这个功效(图 2H)。研究发现IgG抗体的Fc区段能与FcγRs结合[43]，人的FcγRs分为6个亚类：FcγⅠ、FcγⅡa、FcγⅡb、FcγⅡc、FcγⅢa、FcγⅢb[44]，其中FcγⅡb有一个免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，是抑制型受体，在人的B细胞、肥大细胞、肝细胞上都有表达[35-46]，它在激活B细胞、移除免疫复合物中发挥关键作用[17]。鼠的FcγRs分为4类：FcγⅠ、FcγⅡ、FcγⅢ、FcγⅣ，其中FcγⅡ是抑制型受体[17, 47]。

Igawa团队针对这类受体的抗可溶性IL-6R的再循环抗体展开研究，他们首先构建了针对鼠FcγRs的突变体，这个突变体就FcγⅡ和FcγⅢ两个受体有100倍的亲和力提升，且显著地降低了IL-6R的浓度，在这两个受体分别敲除的鼠实验中发现，FcγⅡ为免疫复合物捕获的主要受体，基于这个结果，该团队随后构建了针对人FcγⅡb的抗可溶性IL-6R的再循环抗体(V12)，在人FcγⅡb转基因鼠的实验结果显示，V12突变体在维持与再循环抗体相当的药物代谢动力学同时，有更快的抗原清除效果[48]。

靶标机体内高基线浓度或合成速率的膜抗原或可溶性抗原的抗体，高的皮下注射剂量及频繁的给药频率才能中和靶标分子，而再循环抗体的“循环特性”使抗体分子能多次结合抗原，从而达到天然抗体无法达到的长半衰期，因此可以在一定程度上降低注射剂量，减少给药频率，给患者的治疗带来便利。

需要注意的是再循环抗体改造的是抗体的可变区，改造很有可能会造成中性条件下与抗原亲和力的缺失或下降，并且可变区的改造难度大，适应性不强，抗体蛋白的性质(如产量、稳定性、表达水平、表达宿主等)很可能也会受到影响，还可能增加免疫原性等诸多非预期“副作用”，变体要既能维持与亲本相当的抗原结合能力，又要具有再循环特性，这就对改造方法提出了很高的要求。此外，再循环抗体临床前动物实验评估阶段，因为动物模型的稀缺与评价手段的不完善，外来抗原的异源性会对抗体改造效果的评估带来很大干扰[19]。

再循环抗体经过Fc改造的清道夫抗体，在维持与亲本相当的半衰期的同时能有更快的抗原清除速率。虽然Fc的改造适用性强，基本不会带来严重的免疫原性，但是针对不同可变区的同一有效突变改造，也可能存在改造效果的差异。并且近年来的研究表明，抗体的带电性质(如表面电荷的分布、等电点的大小)及抗体的亲疏水性等性质对抗体的半衰期也有很明显影响[49-51]。因此，在再循环抗体的可变区改造和在再循环抗体基础上进行Fc的清道夫抗体的改造前，对候选分子的理化性质分析，及改造后分子理化性质的综合评估，使其在抗体天然特征的正常水平范围内，无疑更能确保改造的成功性[50]。所以清道夫抗体的改造要求更高，难度更大，临床前评估更难。

清道夫抗体较再循环抗体，如抗IgE的抗体[52]、抗C5的抗体[53-54]，它的注射剂量需求进一步下降，可能改变某些静脉给药的抗体为皮下注射，极大地便利了患者的治疗，且缓解了医院床位的压力。某些病变组织或癌症组织中高表达的可溶性抗原也是清道夫抗体的潜在靶标，如胶质母细胞瘤囊液中的VEGF[55]、肿瘤中高浓度的IL-6[56]、MIF[57]、类肝素表皮生长因子的生长因子[58]、类风湿关节炎患者滑液中高浓度的核因子ĸB配体[59]、哮喘患者支气管肺泡灌洗液中高浓度的IL-13[60]、阿兹海默症患者脑中聚集的β-淀粉样蛋白[17]。并且清道夫可以靶向非中和表位，通过直接从血液中移除可溶性抗原，达到抑制抗原活性的效果[28]。针对具有多中和表位的可溶性抗原，单一天然抗体只能中和其中一个表位，其余中和表位仍在，“空”表位的信号增强可能给机体带来不良反应，清道夫抗体能很好地阻断这种效应的发生。同样的策略可以应用于不具功能的表位、不能通过天然抗体靶向治疗的毒性抗原上，如LDL和脱唾液酸糖蛋白，功效类似于LDL受体和脱唾液酸糖蛋白受体从血浆中移除毒性抗原，从而减缓病症[61-62]。因此，清道夫抗体也许能拓宽针对靶向抗原的抗体治疗的空间，给抗体治疗带来新纪元。