整理 | 高稚茜

六神曲被称为中华第一曲，是用发酵法制成的代表性中药炮制品，其炒焦品与焦山楂、焦麦芽共称健脾消食的焦三仙。发酵不仅可以将低活性成分转化为高活性成分，还可降解毒副作用成分，而且发酵过程的益生菌也常有生物活性，因而极具研究价值。六神曲原料复杂，因采用自然发酵法制备，微生物复杂，发酵过程成分变化、优势微生物及其作用机制不甚清楚，导致六神曲的质量控制方法不完善，产品良莠不齐，甚至出现伪品，难以保障临床需求，但与其同源的酒曲相关研究比较深入，可以借鉴。本文通过六神曲与酒曲的对比，辨析六神曲的物质组成、有益微生物、功能生物酶及代谢产物，为探寻六神曲的研究切入点，意在“他山之石可以攻玉”。

1. 从起源与原料辨析六神曲的发酵

六神曲也称神曲，来源于酒曲。酒曲又名曲药、酒药、酒粬或曲、麹等，是酿酒的曲料。周朝《书经·说命篇》曰：“若作酒醴，尔惟曲药”，被认为是关于酒曲的最早文字记载。北魏的《齐民要术》首次比较全面地记述了我国酒曲制作技术。宋代是我国酒曲制造的顶盛时期，不仅品种繁多，技术完善，而且所制酒曲发酵效力较高。酒曲的种类复杂，按照酿酒种类不同主要分为小曲、大曲、麦曲、红曲和麸曲等。按原料是否熟化处理可分为生曲和熟曲，按制曲时是否加入中草药，又可分为无药曲和药曲。神曲之名首见于北魏《齐民要术》，该书详细记载了神曲，白醪曲，笨曲、法曲、女曲等十种酒曲的制法。其中，神曲的发酵力最高，曰：“此曲（指神曲）一斗杀米三石，笨曲杀米六斗，省费悬绝如此”。书中河东神曲的原料包括苍耳草等 4 味中草药，且配比与六神曲的原料接近。

通过对历代古籍的搜集整理发现，不同朝代的制曲工艺都不尽相同，元代制神曲是用白面、生姜等，组方较少比较单一；到了明代则用白面、青蒿、赤小豆、杏仁、苍耳、野蓼等，虽然制曲的工艺各有出入，但其基本组方物料种类已和现代六神曲组方物料种类基本相同，并且发酵时间和发酵温度均提出在六月进行高温发酵，至表面生黄白衣，与当前发酵条件、发酵终点判断类似。

现代各省地方炮制方法：六神曲是发酵类中药的代表之一，各个地区的炮制工艺和标准不尽相同。北方地区多使用面粉，而南方地区麦麸用量较大，各原料比例也不同，且包括辣蓼、青蒿和苍耳草鲜药与干品，直接榨汁和煎煮取汁混匀发酵，赤小豆与苦杏仁煮熟后发酵与生品粉碎直接发酵等.

2. 六神曲现代研究

2.1 炮制工艺研究

目前六神曲的炮制用料种类基本固定，工艺相关的研究主要集中在物料配比、发酵条件和发酵菌种研究等。高慧比较苍耳草、辣蓼与青蒿鲜品、干品以及直接干品粉碎投料发酵后成品的色谱图和酶活性，发现三种结果没有显著性差异，同时也比较了苦杏仁生品和煮后拌料发酵薄层图和酶活性，二者之间也没有显著性差异。程亦雄通过筛选单一纯化菌种赛氏曲霉进行六神曲深层次液态发酵研究，并确定其工艺。贾丹丹通过分析六神曲发酵过程中的微生物种类，发现其呈现先上升后下降的趋势，并且最终分离鉴别的菌种包括细菌、真菌和酵母菌，对于六神曲物料的耐受性较强且均产生酶解活性，该项发现也证实了六神曲发酵时混合菌种的共同作用。相较于传统发酵工艺，当前关于六神曲的炮制工艺逐步延伸到单一菌种发酵或优势种群发酵，规范物料组方配比和发酵条件逐步固定，形成的产品质量也不断提升和可控。

2.2 化学成分研究

有关六神曲化学成分的研究较少，并且其发酵物料种类较多，发酵过程中的 内在成分转化也较为复杂。练晶军研究发现六神曲主要成分为挥发油、维生素Ｂ族、麦角固醇、苷类、淀粉酶和蛋白酶等。陈缤分析发现，神曲发酵后青篙素和苦杏仁色谱峰均消失，推测其在发酵过程中成分结构发生转化，并分离到发酵后新化合物，初步推断为十八碳烯酸。王丽芳等比较分析六神曲发酵过程中使用青蒿等鲜品与干品的药效物质，结果显示鲜品组发酵槲皮苷等成分均显著高于基本组及干品组。张慧茹等从六神曲氯仿提取物中分离得11个长链烯酸类化合物，其中部分化合物具有抗炎活性。徐云等通过分析六神曲发酵过程中多种消化酶活性动态变化，发现糖化酶、淀粉酶、纤维素酶、脂肪酶在发酵４天后达到高峰，随后逐步稳定，蛋白酶在发酵前４天变化不大，随后逐步增加并稳定。练晶军分析发现，市场上六神曲淀粉酶活性及指纹图谱等均显示出较大差异，通过分析发酵过程中淀粉酶活性和指纹图谱变化，发现淀粉酶活性随着发酵时间延长而增加，并于７天后趋于稳定，指纹图谱显示信息组成在发酵３天后基本稳定。综上所示，六神曲作为多组分药物发酵品，其成分较为复杂，且发酵前后变化较大，并产生新化合物，需要对其发酵过程进一步分析，以明确其能够反映六神曲发酵程度的优劣。

2.3 药理作用研究

作为健胃消食要药，六神曲自古代即被临床使用。张红玲等分析食积小鼠灌服六神曲后的胃泌素、胆碱酯酶以及血清中ＮＯ等的含量变化，发现小鼠胃泌素、胆碱酯酶的分泌增加，血清中ＮＯ的含量降低。王秋红等研究麸炒六神曲乙酸乙酯提取部位的抗菌效果，发现最低抑菌浓度为0.64ｇ/Ｌ，最低杀菌浓度为0.65ｇ/Ｌ。郭丽双等通过实验研究，破坏小鼠肠道微生物菌群，形成肠道组织溃疡，并灌服六神曲液，以自然恢复为对照，结果发现实验组肠道溃疡恢复速度较快，也证实了六神曲对于小鼠肠道溃疡的修复作用。刘峰等通过分析六神曲对大鼠肠平滑肌收缩作用，发现六神曲能够增强对大鼠肠平滑肌的收缩作用。庄彦华等通过比较患有肠易激综合征患者服用六神曲煎液前后粪便乳酸杆菌和双歧杆菌以及肠杆菌的数量变化，结果显示服药后患者粪便中有益菌群数量增加，肠杆菌的生长受到抑制。六神曲中含有丰富的消化酶，发酵过程中因特种微生物或微生物群分解发酵基质产生淀粉酶、蛋白酶等，进而达到健胃消食的作用。

３ 结语

综上所述，六神曲主要包括面粉（麦麸）、杏仁、赤小豆和苍耳草、辣蓼、青蒿六种物料，但各地配比和发酵方式有所差异，北方地区发酵基质多采用面粉，南方多采用麦麸与面粉混合物，对于杏仁和赤小豆，处理方式多采用粉碎后直接混合发酵，苍耳草等三种草药鲜品榨汁与干品煎煮对于六神曲质量影响不大，对于发酵时间多以发酵７天左右为优，其酶活性和指纹图谱等也均趋于稳定；同时对于发酵菌种目前多采用自然发酵，部分省市采用单一米曲霉孢子发酵，成品质量也符合传统要求，并且对于发酵菌种或菌群的 分离鉴别也先后分离出多种菌种，包括细菌、真菌、酵母菌等，类似传统发酵技术，考虑是否能够采用六神曲自然干燥后的成品进行优势菌种群进行后期添加发酵，一方面逐步纯化优势菌种群，便于企业内菌种的不纯化优势菌种群，便于企业内菌种的不断繁殖、保存，并且也能够确保菌种群同时起到发酵作用，提升成品质量；最后对于发酵方式目前主要分为物料混匀整体发酵后切丁和制丁后发酵，结合目前行业生产实际，制丁后发酵便于行业规模化生产且发酵程度较整体发酵高。

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