光热治疗（photothermal therapy，PTT），将光能转变为热能杀伤肿瘤细胞的一种无创性肿瘤治疗新方法。

癌症作为全球主要的死亡原因之一，严重威胁着人类的生命安全。传统的治疗方式包括手术切除、放疗和化疗，但禁忌症多、不良反应严重等局限性不能显著改善患者的生存质量，因此迫切需要适用范围广、不良反应小的治疗方式。

近年来，凭借着科研人员的不断努力，光热治疗这种基于纳米医学的肿瘤治疗方式逐渐进入人们的视野。

一、光热治疗（PTT）

光热治疗（photothermal therapy，PTT）是利用光热转换剂（photothermal agent，PTA），在近红外光（near-infrared，NIR）等外部光源照射下，将光能转变为热能杀伤肿瘤细胞的一种无创性肿瘤治疗新方法。

PTA在NIR照射下会吸收光子的能量，并从基态单重态活化为激发单重态，随后电子激发的能量经历一种非辐射形式的衰变-振动弛豫，通过PTA与周围分子之间的碰撞返回基态，增加的动能则使周围微环境升温，从而产生热效应[2]。当组织温度升至41°时，机体会启动热休克反应产生热休克蛋白（heat shock proteins，HSPs），以抵抗初始的热损伤效应[3]。温度升至42°时，组织会发生不可逆性的损伤；温度维持42°～46° 10 min则可引起细胞坏死；温度继续升高至46°～52°时，细胞会因为微血管血栓形成缺血而迅速死亡；若组织温度>60°，蛋白质变性和包膜破坏会瞬时引起细胞死亡[4]。

光热治疗（photothermal therapy，PTT）作为一种非侵入性的治疗方法，PTT具有不良反应小、特异性高、可重复治疗等优点[5]，与肿瘤传统的治疗方式相比展现出了显著的优越性。

PTT目前按温度可分为传统的光热治疗（≥45°）和近年来应用愈加广泛的温和光热治疗（mild photothermal therapy，MPTT）（2”的疗效[27]。Pan等[28]以牛血清白蛋白（BSA）为稳定剂，采用乳液法制备了同时负载IR780和紫杉醇（PTX）且被促黄体生成素释放激素（LHRH）肽修饰的聚己酸内酯（PCL）纳米粒。在ST30异种移植卵巢癌小鼠的实验中，PCL-LHRH/IR780-PTX组相较于生理盐水对照组仅表现出了轻微的抑制肿瘤生长作用，抑制率仅17.8%，可能与ST30异种移植肿瘤的耐药性和PTX局部相对缓慢释放有关；而PCL-LHRH/IR780-PTX＋Light组则表现出了极强的抑制作用，抑制率达100%。类似的，Lee等[29]合成了一种聚[2-（N，N-二甲氨基）甲基丙烯酸乙酯]-聚己内酯（PDMA-PCL）胶束模板金纳米壳（GNS），并搭载了奥沙利铂活性代谢物二氯（1，2二氨基环己烷）铂（Ⅱ）（DACHPt）。在HT29荷瘤小鼠的实验中，GNS组肿瘤局部温度在10 min辐照后达至47.9℃，高于非GNS组的36.9℃；尽管PTT治疗组在NIR照射后立即显现出了对肿瘤的抑制作用，但约14天后肿瘤又再次开始生长。相比之下，化疗联合光热组展现出了最好的抗肿瘤疗效，治疗2天后肿瘤部位开始形成疤痕，约1周后疤痕脱落且皮肤开始愈合，在实验结束阶段也未发现肿瘤复发的迹象。由此可见化疗和光热治疗的单一使用均有一定的缺陷，二者联合即可使疗效最大化。

（二）PTT联合光动力治疗

PDT同PTT一样也是一种非侵入性治疗方式，起初大多用于皮肤疾病，主要依靠光敏剂在光源照射下产生的活性氧（ROS）所诱导的细胞毒性发挥作用[2]。有研究称PTT可通过增加细胞对氯e6（Ce6）的吸收从而增强PDT的疗效[30]。Chuang等[31-32]成功合成了同时搭载用于PPT的Au和用于PDT的Ce6纳米复合物，且在体内和体外实验证明了PPT联合PDT的疗效大于二者的单一使用。类似的，Ashkbar等[33]制备了热敏剂Fe3O4和光敏剂姜黄素（CUR）纳米复合物，先后使用450 nm、808 nm波长的激光照射以产生ROS和热疗作用于Balb/c小鼠三阴性乳腺癌模型，在治疗的最后1天肿瘤体积与初始体积相比减少了27%，显著优于PTT与PDT的单独使用。Huang等[34]利用PTT联合PDT治疗时肿瘤缺氧的微环境，搭载一种缺氧激活的化疗药替拉扎明（TPZ），构建了集热敏剂聚多巴胺（PDA）、光敏剂ICG和化疗剂TPZ为一体的纳米平台（PDA-ICG-TPZ NPs），实现了光热、光动力和化疗三者的协同治疗，在对皮下U87MG细胞系肿瘤和原位B16F10细胞系肿瘤治疗中获得了显著的抑制效果。

（三）PTT联合基因治疗

基因治疗旨在通过纠正或补偿缺陷和异常的基因从根本上治疗疾病，并非简单地缓解疾病的症状。早期由于没有理想的载体，基因治疗的发展一直受到限制，近年来快速发展的纳米材料带动了基因治疗的快速进步。光热效应在杀伤肿瘤细胞的同时，能够通过破坏连接基因与纳米材料之间的化学键促进基因释放[35]。Liu等[36]将小干扰RNG（small interfering RNA，siRNA）与金纳米棒（GNR）组装，并搭载半乳糖（GAL）制备了一种GAL-GNR-siBRAF纳米复合物，GAL用于靶向识别肝癌细胞，GNR在NIR下可产生光热效应，siBRAF用于沉默BRAF基因从而阻断RAF/MEK/ERK信号通路抑制肝癌细胞的增长与转移。实验结果显示，GAL-GNR纳米载体可保护siRNA不被血清降解，有效减少了肝癌细胞的侵袭和迁移，联合光热效应表现出了最强的肿瘤抑制作用。Jia等[37]首次将rGO/AuNS作为光热和基因治疗的骨架用于胰腺癌的协同治疗，并搭载了KrasⅠ（K-Ras基因抑制剂），同时在表面包覆脂质双层以提高稳定性、生物相容性和光热性能，实现了光声和光热双模式成像引导的基因/PPT协同治疗。结果表明，基因/PPT协同治疗不仅对胰腺癌有着显著的疗效，同时还展现出对胰腺癌肝转移的抑制作用。

（四）PTT联合免疫治疗

肿瘤免疫疗法能够激活人体自身的防御系统来识别、攻击和消灭肿瘤细胞，是近年来研究的热点。有报道称肿瘤的热效应可以释放肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens, TAAs），上述TAA可被树突状细胞（dendritic cells，DCs）识别，并在免疫佐剂的帮助下呈递给T细胞受体，激活免疫反应[38]。与常规的PTT高温直接杀死肿瘤细胞不同，Huang等[39]采用MPTT作为一种调控机制用于肿瘤的免疫治疗。MPTT可通过激活全身的免疫反应，增加肿瘤T细胞浸润改变肿瘤的微环境，将“冷”肿瘤转为“热”肿瘤，从而增强抗PD-L1抗体（aPD-L1）对免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）的疗效；且通过IR820在NIR诱导下产生的热效应调节包装aPD-L1脂质凝胶（LG）的可逆性相变，达到aPD-L1可控的剂量释放，实现了根据肿瘤患者的需求不同剂量不同的个体化治疗。结果显示，不仅原位肿瘤的体积明显缩小，且远处4T1肿瘤的生长也受到了显著抑制。Nicolas-Boluda等[40]同样从改变肿瘤微环境着手，以金修饰的氧化铁纳米花（GIONF）作为PTA进行研究。令人意外的是，仅GIONFs的单独作用即可改变骨髓源性巨噬细胞的表型及其细胞因子的分泌，检测发现肿瘤微环境内M1型巨噬细胞相较对照组显著增多，且使PD-L1+巨噬细胞减少15%。在GIONFs联合MPTT后的第1天内，所分析的免疫细胞群中均未发现显著差异；但在第13天观察长期反应时，可发现CD8+T细胞尤其是毒性CD8+/GrzmB+T细胞和诱导巨噬细胞向M1型分化的IFN-γ炎症细胞因子均显著增多，使微环境向着免疫治疗有益的方向发展。由此可看出，MPTT作为PTT的一个分支可在肿瘤免疫与微环境中发挥巨大作用，虽不能像PTT那样直接使肿瘤体积减小，但能通过改变肿瘤细胞生长与转移的“土壤”抑制其进展，为肿瘤的免疫治疗提供了一种新策略。

结语与展望

作为一种新兴的肿瘤治疗方法，PTT在癌症临床应用中展现出了巨大潜力，近年来快速发展的纳米医学也使得PTT的应用更加高效与广泛，多数基于不同PTA的PTT研究均取得了良好的成果。然而，尽管不同类型的PTA展现出了独特的优势，但一种集成本低廉、水溶性良好、生物安全性强、光热转换效率高等众多优势为一体的光热材料有待被挖掘。

此外，PTT与传统治疗方式相比虽具有不良作用小、靶向性强等优势，但同样有肿瘤消除不彻底、复发率高、对远处病灶无效等缺点，且对正常组织的热损伤一直是难以解决的问题，如何平衡杀伤效率和正常组织保护能力一直困扰着研究人员，虽MPTT相较之下对正常组织损伤更小、安全性更高，但目前对MPTT的报道有限，其进一步应用有待研究。其他疗法的联合应用可一定程度上解决单一PTT面临的上述问题，但也应首先充分探索这些治疗方法的协同效应，而不是不同治疗方法的简单组合，如将更多的药物等成分载入纳米系统，可能会影响PTA的治疗效果，且其中联合的内在机制也有待完善。

在本文提到的治疗方式中，PTT联合基因治疗与免疫治疗展现出了较大的潜力，其不仅能抑制肿瘤的原位生长，而且有利于降低肿瘤的复发和转移。相信随着纳米医学的蓬勃发展，PTT现有的问题会进一步得到解决，PTT的应用也会获得更加宽广的平台。

引用本文: 何祥, 荆慧. 基于纳米医学的光热治疗在肿瘤治疗中的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(8): 422-427. 

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