【氮杂环卡宾是什么？】

有机小分子催化模拟了生物酶的催化活性，且廉价易得，温和无毒，因此一直是不对称催化领域的前沿热点之一。其中，氮杂环卡宾（NHCs, N-Heterocyclic Carbenes）是一类非常独特的催化剂，可以“诱降”醛类等化合物，使其“变节”，生成Breslow中间体，由亲电性转变为亲核性，从而实现羰基官能团的极性反转 [1]。

Scheme 1. 氮杂环卡宾催化的极性反转

【Breslow中间体不得不说的秘密】

Breslow中间体的结构本质为烯醇-烯胺。如果把可以参与反应的电子视为分子的财富的话，那么Breslow中间体就是一位名副其实的“大款”，其“身家”（氧化还原电势）约为-1.0 V [2]，常常穿梭于各类氧化还原反应，“慷慨解囊”提供电子。在生物体内，这位“大款”一直默默“资助”一种重要物质-乙酰辅酶A的合成。如Scheme 2所示，维生素B1衍生物A可以与丙酮酸生成加合物B，脱除一分子CO2之后即生成Breslow中间体C。C在铁硫蛋白（pyruvate ferredoxin oxidoreductase）的氧化作用下，“财富”逐渐缩水，先是失去第一个电子变为“中产”（即自由基正离子）D，“身家”仅剩-0.4V左右[2]，紧接着再失去一个电子，沦为“破产”，幸得辅酶A（CoA）施以援手，最终生成乙酰辅酶A（acetyl-CoA）[3]。

Scheme 2. 生物体内乙酰辅酶A的生成（图片来源：Chem. Rev., 2003, 103, 2333-2346）

人类一直以大自然为最好的老师。化学工作者也在乙酰辅酶A的生物合成过程中得到启发，在氮杂环卡宾催化中尝试加入不同的氧化剂（如蒽醌，MnO2等），实现了对Breslow中间体“财富”的攫取[4]。然而，目前所揭示的氧化方法可控性较差，多数只能维持“大款”和“破产”两个极端，而维持Breslow中间体的“中产”状态（自由基正离子）难度很大。

【Breslow中间体的“中产”之路】

美国科罗拉多州立大学的Tomislav Rovis教授一直致力于新颖氮杂环卡宾催化剂的设计与应用。2014年，该课题组首次成功的捕捉到了“中产”状态的Breslow中间体（Scheme 3）[5]。研究人员选用温和的硝基化物为单电子氧化剂，在10 mol%的手性卡宾催化作用下，实现了α,β-不饱和醛的不对称β-羟基化反应，ee值高达92%。该反应条件温和，对空气不敏感。（Enantioselective N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed β-Hydroxylation of Enals Using Nitroarenes: An Atom Transfer Reaction That Proceeds via Single Electron Transfer. J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 14674-14677）

Scheme 3.氮杂环卡宾催化的不对称β-羟基化反应（一）（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 14674-14677）

Rovis教授等随后提出了可能的历程：在“出身贫寒”的硝基化合物作用下，Breslow中间体II为其提供一个电子，于是二者同时步入“自由”的“中产阶级”（IIIa和IIIb）。正所谓“物以类聚”，IIIa和IIIb迅速找到“共同话题”，展开深度合作，经历了IV的生成及其N-O键的断裂，最终在甲醇的作用下得到产物VI（Scheme 4）。

Scheme 4. Breslow中间体的“中产化”历程：β-羟基化反应（一）(图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 14674-14677）

几乎同时，新加坡南洋理工大学的Robin Chi教授课题组也发现了“中产”Breslow中间体的身影，藉此实现了硝基烯烃的自身还原偶联反应（Scheme 5）[6]。作者同样假设了两种“自由”的“中产”II和III的存在，并通过EPR（Electron Paramagnetic Resonance，电子顺磁共振）予以确认。然而，II和III之间并没有直接“合作”：II发生去质子化生成自由基中间体IV，而III与另外一分子硝基烯烃发生亲核加成反应，生成新的中间体V。IV与V倒是“一见钟情”，再次发生单电子转移，得到偶联产物。（N-Heterocyclic Carbene Organocatalytic Reductive β,β-Coupling Reactions of Nitroalkenes via Radical Intermediates. Org. Lett., 2014, 16, 5678-5681）

Scheme 5. Breslow中间体的“中产化”历程：硝基烯烃的还原偶联反应（图片来源：Org. Lett., 2014, 16, 5678-5681）

随后，Chi课题组又设想以MacMillan试剂（一种单电子氧化剂和氮自由基前体）将Breslow中间体“中产化”，实现β-氨基化反应。然而“理想很丰满，现实很骨感”，作者在实验中却只能得到β-羟基化产物。相比Rovis课题组先前的报道[5]，Chi的反应收率和ee值分别高达98%和97%，缺点是对水和空气极度敏感（Scheme 6）[7]。研究发现，该反应存在两种Breslow中间体的“中产化”途径，即MacMillan试剂非硝基N-O的断裂和氮自由基B1的还原（Scheme 7）。(N Heterocyclic Carbene-Catalyzed Radical Reactions for Highly Enantioselective β Hydroxylation of Enals. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 2416-2419）

Scheme 6. 氮杂环卡宾催化的不对称β-羟基化反应（二）（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 2416-2419）

Scheme 7. Breslow中间体的“中产化”历程：β-羟基化反应（二）（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 2416-2419）

2015年，Rovis课题组又将“中产”Breslow中间体应用于3,4-二取代手性环戊酮的合成[8]。在先前报道的β-羟基化反应中[5]，作者曾观察到微量的3,4-二苯基环戊酮，通过优化反应条件，可以得到79%的收率和84%的ee值（Scheme 8）。（Oxidatively Initiated NHC-Catalyzed Enantioselective Synthesis of 3,4-Disubstituted Cyclopentanones from Enals. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10112-10115）

Scheme 8. 3,4-二苯基环戊酮的不对称合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10112-10115）

该反应的底物范围拓展研究表明，β-芳基取代的α,β-不饱和醛都可以很好的参与反应，ee值最高为91%；通过调控不同取代醛的比例，可以得到不同取代基的手性环戊酮（Scheme 9）；β-烷基取代的α, β-不饱和醛尚不能参与反应。

Scheme 9. 3,4-不同芳基取代环戊酮的不对称合成（图片来源: J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10112-10115）

Rovis教授等在β-羟基化反应的基础上，提出Breslow中间体I可以与“中产化”的II发生亲核加成，新晋“中产”IV却继续“遭遇不幸”，再失去一个电子，濒临“破产”的边缘（得到烯醇-酰基铵中间体V）。拥有适当链长的V可以发生分子内的aldol反应得到中间体VI，在水分子的参与下生成乙酰乙酸衍生物VII，最后发生脱羧反应，得到手性环戊酮产物（Scheme 10）。

Scheme 10.  3,4-环戊酮的不对称合成的自由基历程（图片来源：J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10112-10115）

【小结】

中产阶级应该是社会中最活跃的一个阶层，然而在氮杂环卡宾催化的世界里，一直是“大款”Breslow烯醇-烯胺中间体和“破产阶级”酰基铵正离子的舞台，作为“中产阶级”的自由基正离子却“低调寡言”。直至最近，这个“中产”的身影才被发现，行为独特，难以捉摸，愈发激起了化学家的研究欲望，这或许也正是Chem Is Try的魅力所在吧~

参考文献：

[1] Organocatalytic Reactions Enabled by N-Heterocyclic Carbenes. Chem. Rev.,2015, 115, 9307-9387.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.chemrev.5b00060

[2] Electron-Transfer Properties of Active Aldehydes of Thiamin Coenzyme Models, and Mechanism of Formation of the Reactive Intermediates. Chem. Eur. J., 1999, 5, 2810-2818.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1521-3765(19991001)5:10%3C2810::AID-CHEM2810%3E3.0.CO;2-F/abstract

[3] Pyruvate Ferredoxin Oxidoreductase and Its Radical Intermediate. Chem. Rev.,2003, 103, 2333-2346.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cr020423e?journalCode=chreay&quickLinkVolume=103&quickLinkPage=2333&selectedTab=citation&volume=103

[4] Catalysis with N-Heterocyclic Carbenes under Oxidative Conditions. Chem. Eur. J.,2013, 19, 4664-4678.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/chem.201203707/abstract

[5] Enantioselective N-Heterocyclic Carbene-Catalyzed β-Hydroxylation of Enals Using Nitroarenes: An Atom Transfer Reaction That Proceeds via Single Electron Transfer. J. Am. Chem. Soc.,2014, 136, 14674-14677.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja5080739

[6] N-Heterocyclic Carbene Organocatalytic Reductive β,β-Coupling Reactions of Nitroalkenes via Radical Intermediates. Org. Lett.,2014, 16, 5678-5681.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ol5027415?journalCode=orlef7

[7] N Heterocyclic Carbene-Catalyzed Radical Reactions for Highly Enantioselective β Hydroxylation of Enals. J. Am. Chem. Soc.,2015, 137, 2416-2419.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja511371a

[8] Oxidatively Initiated NHC-Catalyzed Enantioselective Synthesis of 3,4-Disubstituted Cyclopentanones from Enals. J. Am. Chem. Soc.,2015, 137, 10112-10115.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.5b06390

（本文由岐黄柚子茶供稿）

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