通过对病毒灭活/去除工艺所用到的设备进行充分的确认、对病毒灭活/去除工艺的验证、对病毒对日常参数的有效控制以及必要的再验证是保证病毒灭活/去除工艺有效的基本方法。

病毒灭活/去除工艺的验证通常需要考虑以下几个要点：

1

毒种的选择：根据ICH Q5A、《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价的技术审评一般原则》、《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的要求，需要选择不同类型的指示病毒，对于层析系统用于证明病毒灭活效果所针对的病毒类型需要进行充分考虑，如亲和层析通常在低pH灭活工艺之前，涉及的病毒种类可能更为丰富，并没有要求所有的病毒类型在一步工艺中均能有效去除，因此需要考虑毒种类型，《生物制品病毒清除验证的要求及工艺解决方案》中提到的病毒可以作为一个参考。

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毒种浓度的考虑：根据《生物制品病毒清除验证的要求及工艺解决方案》给出的经验值，不同的层析系统可以下降2~5个log的水平，通常我们建议毒种浓度应当大于目标值至少1个log，以防止去除后病毒无法检出的情况，进而无法计算实际去除效果。

3

病毒去除参数的考察：一定应考虑“最差条件”的方法，一般可能包括最高的病毒滴度、最短的时间、如有温度要求时的最低或最高的温度（高温可能导致目标蛋白的不稳定）、最大上样体积和蛋白浓度等。

4

病毒灭活/去除验证不得在商业化规模厂房进行加样（病毒）验证，因此采用小规模的实验进行，因此对于病毒灭活/去除的小规模至商业化放大时工艺一致性的考虑应当有足够的评估，并对不一致的方面进行讨论，必要时需要在商业化条件下进行参数考察（不加入病毒）。

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病毒灭活/去除验证虽然是实验室规模的研究，但为工艺验证中的重要环节，应在QA监管的条件下进行，病毒灭活/去除的验证报告应当有质量负责人的批准。

Cytiva联合上海允咨及业内专家共同完成《生物制品病毒清除验证的要求及工艺解决方案》蓝皮书，通过对国内外生物制品病毒安全性法规梳理，重点介绍了 ICH Q5A 有关生物制品病毒安全性控制核心理念，并详细阐述了保证病毒安全性的三种互补的方法：病毒污染源的控制；生产过程质量控制及检测；病毒清除验证、评估。

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参考文献：

1. ICH Q5a（R1）VIRAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY PRODUCTS DERIVED FROM CELL LINES OF HUMAN OR ANIMAL ORIGIN，1999

2. 《中国药典》三部，生物制品通则-生物制品病毒安全性控制，2020年版

3. 生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价的技术审评一般原则，药品评审中心，2005.12；

4. 血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则，NMPA，2002.05

5. Technical Report No.83-Virus Contamination in Biomanufacturing: Risk Mitigation, Preparedness, and Response，PDA，2019

6. Guidance for Industry -Process Validation: General Principles and Practices，FDA，2011

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