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口服调释类仿制药研发中乙醇剂量倾泻研究常见问题

目前在口服调释类仿制药审评中，发现申报资料中对于乙醇诱导的剂量倾泻研究存在缺失或缺陷。具体包括：①不提交任何关于乙醇剂量倾泻的评估和研究资料；②未认识到乙醇剂量倾泻的重要性，未将该项指标作为关键质量属性进行产品开发；③部分药品注册资料中，虽然提交了体外乙醇剂量倾泻研究数据，但尚不全面，如存在样品不具有代表性，样品数量不足，未提供每个制剂单位释放度结果、平均值、范围以及变异系数，未将自制制剂与参比制剂的释放情况进行比较分析等问题。④若研发多个规格，未对每个规格进行乙醇剂量倾泻试验。

上述研究缺陷通常需要药品注册申请人在补充资料回复期间开展相关的试验研究工作，从而可能延缓药品注册进程。

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国内外药品监管机构和组织对乙醇诱导的剂量倾泻研究要求

国内外药品监管机构和组织对口服调释制剂乙醇诱导的剂量倾泻研究均有相关的技术要求,笔者进行了汇总,以期为仿制药注册申请相关研究提供思考｡

2. 1 美国

FDA 在新药生物利用度研究指南中,提供了体外乙醇剂量倾泻研究的试验设计指导[5] ｡但在仿制药的生物等效性研究指南中并无通用的试验内容,而是在仿制药个药指南中分别提出了具体的试验要求｡FDA 部分缓控释制剂个药指南汇总见表1[6] ,可以看出FDA 并没有“一刀切”地规定所有调释制剂均需进行该项研究,对于其如此要求的考虑尚需进一步探讨｡

FDA 建议进行体外乙醇诱导剂量倾泻研究的药物,其试验条件分别为含0､5%､20%､40%乙醇的0. 1 mol·L -1 盐酸介质;溶出装置为桨法50 ~ 100 r · min -1 , 或者篮法75 ~ 200r·min -1 ; 12 个剂量单位,每15 min 取样测定,直至2 h;采集的数据应该完整,包括各时间点的单个样品数据､平均值､标准偏差等｡

对于仿制药注册申请中提交的乙醇剂量倾泻研究资料不充分,或者由于处方不合理引发体外乙醇诱导的剂量倾泻,FDA 将其列为重大缺陷,并拒收申请[7⁃8] ｡

2. 2 欧盟

EMA 发布的用于治疗疼痛的药品临床开发指南中指出,如果阿片类药品开发成口服缓释､控释制剂,应进行与乙醇的相互作用研究,评价剂量倾泻风险[9] ｡并在人用药品科学指南质量问答中进一步指出,对于所有调释制剂,均应考虑产品与含乙醇饮料的相互作用,可通过体外释放度研究来进行｡溶出介质建议采用日常检测的介质,并添加合理浓度范围的乙醇,模拟乙醇摄入后胃液和近端胃肠道溶液中可能达到的水平,如5% ､10% ､20% 的乙醇｡调释制剂应该排除意外释放或者意外暴露的风险,如果观察到或者怀疑有剂量倾泻产生,则应该重新进行产品开发以避免生物药剂学质量缺陷,尤其是对于治疗窗窄的药物[10] ｡

2. 3 世界卫生组织

世界卫生组织技术报告系列970(World Health Organization Technical Report Series, WHO TRS 970)附录3 多来源仿制药研发考虑要点中指出[11] ,对于已有科学依据证明乙醇对阿片类口服缓释制剂的释放行为有不良影响时,应在常规溶出介质中添加5%､10%､20%的乙醇进行溶出试验,以证明在饮用乙醇饮料时服用该药品,不会产生药物突释现象｡

2. 4 中国

原国家食品药品监督管理总局在2016 年发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》[12] 中指出,饮用含乙醇的饮料可能会影响药物自调释制剂中释放｡乙醇会改变药物释放特性,导致药物过快释放,并改变药物体内暴露量,进而影响药物的安全性和有效性｡建议研发缓释口服固体制剂时进行相应的体外研究,以评价制剂在体内乙醇环境中出现药物突释的可能性｡应考察制剂在不同的乙醇溶媒中的释放情况｡某些特定情况下需要进行制剂与酒同服时的生物等效性研究｡但对于体外研究具体的试验要求尚无明确规定｡

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口服调释类仿制药研发中关于剂量倾泻研究的建议

3. 1 处方工艺开发

调释制剂由于释药机理不同,可能存在多个参比制剂｡原国家食品药品监督管理总局在2017年8 月18 日发布的《已发布参比制剂有关事宜说明》中指出“由于缓控释制剂可能存在多个参比制剂,故参比制剂遴选专家审评会仅针对企业已备案品种进行审评,确认备案的参比制剂能否作为参比制剂,该参比制剂未必适用于其他企业产品,如不适用可另行备案｡”因此,选择合适的参比制剂至关重要,研发时应根据市场情况､自身经验､生产设备设施､人员等情况做出合理的选择,明确研发目标｡根据质量源于设计的概念,在对参比制剂进行全面分析和测试的基础上,明确目标产品质量概况(quality target product profile, QTPP)和关键质量属性( critical quality attributes, CQAs)｡值得注意的是,对于调释类仿制药的开发,建议将乙醇诱导的剂量倾泻作为关键质量属性进行风险评估,贯穿于产品研发的整个过程｡下面以FDA公开发布的仿制药开发QbD (Quality by Design)案例[13] 进行阐释｡

参比制剂Brand MR Tablets 是处方中同时包含速释部分和缓释部分的一种调释制剂,每日服用1次｡在标签中警告,该产品与酒同服具有引发剂量倾泻的风险｡根据参比制剂说明书､体外溶出度､理化性质及临床和药代动力学特点,确定了QTPP,并将乙醇诱导的剂量倾泻作为CQAs｡处方设计为一个由速释颗粒､缓释包衣微丸和外加辅料压制而成的多微粒给药系统的刻痕片｡处方开发中的风险评估见表2｡

缓释层聚合物类型和理论包衣水平对乙醇诱导的剂量倾泻有直接影响,增塑剂和致孔剂用量也可能对乙醇诱导的剂量倾泻产生影响,为高风险｡外加辅料颗粒的缓冲作用不足可能导致缓释膜的微观结构改变,尽管在常规溶出条件下未观察到药物释放行为的改变,但在乙醇存在的条件下,也有可能观察到乙醇诱导的释放行为变化,为中风险｡在缓释颗粒的包衣层处方开发中进行进一步风险评估见表3｡

在该案例中,根据工艺要求､文献检索和以往的经验,选择了辅料类型并确定初始处方,结合实验设计(design of experiment, DOE),将乙醇诱导的剂量倾泻风险降低;但缓释微丸的乙醇诱导剂量倾泻还需进一步研究,以确证商业化生产规模的样品与参比制剂在不同浓度的乙醇介质中释放行为一致｡后续在工艺开发中持续评估见表4｡

乙醇诱导的剂量倾泻主要取决于缓释聚合物包衣处方,与速释颗粒､缓释微丸层积上药､筛分Ⅰ工艺步骤无关｡在该案例中,由于已在处方开发过程中优化了聚合物包衣处方,因此包衣工艺变量､筛分Ⅱ工艺变量､混合和润滑工艺变量､压片工艺变量对乙醇诱导的剂量倾泻风险为低｡

就仿制药而言,在实际研发中,为降低制剂在体内乙醇环境中出现剂量倾泻的风险,建议尽可能地获得参比制剂的相关信息,如通过公开专利､国外上市说明书､EMA 和FDA 药品审评报告､阿根廷药监局､反向工程等手段获取处方工艺信息,降低由于处方工艺方面的差异而产生乙醇剂量倾泻的风险｡还可以从活性成分和辅料在乙醇中溶解度等方面进行风险评估,若活性成分或者辅料在乙醇溶液中比在水中具有更高的溶解度,就具有较高的乙醇诱导剂量倾泻的风险[1] ｡对于膜控包衣型制剂,可选用耐受乙醇的成膜材料,如丙烯酸树脂､丙烯酸乙酯⁃甲基丙烯酸甲酯共聚物､醋酸纤维素､天然高分子多糖如虫胶､瓜尔胶等｡对于骨架型制剂,可采用耐受乙醇的骨架材料,如羟丙甲纤维素､聚环氧乙烷､壳聚糖､卡波姆､蜂蜡等｡

3. 2 体外乙醇倾泻实验研究

对于调释仿制制剂,除常规的放行介质中释放度研究､多种介质中的释放曲线研究外,还应进行体外乙醇剂量倾泻研究,并与参比制剂进行对比｡虽然体外方法不一定能够预测体内行为,但在缺乏临床数据的情况下,在乙醇中进行体外释放度研究获得的研究数据,至少可以视为受试制剂与乙醇是否相容的判断依据[10] ｡

体外乙醇剂量倾泻研究建议选用合适的溶出介质,在体积分数0､5%､20%､40% 乙醇中进行;结合放行质量标准,采用桨法50 r·min -1 或75 r·min -1 ,或者篮法100 r·min -1 ;12 个剂量单位,每15 min 取样测定,考察2 h;采集的数据应该完整,包括各时间点的单个样品溶出度数值､平均值､标准偏差等｡如果仿制制剂在含有不同浓度乙醇的介质中的释放行为不受影响,即与不添加乙醇的介质相比释放无明显改变,那么可以认为其处方是耐受乙醇的,理论上患者饮酒后发生体内剂量倾泻的风险就很低｡如果仿制制剂在不同浓度乙醇中的体外释放行为存在差异,那么需要与参比制剂进行对比,两者的释放行为均应当具有可比性｡若仿制制剂存在乙醇诱导的剂量倾泻问题,建议结合药物的治疗窗和安全性风险等进行分析,考虑重新进行产品开发或开展体内研究｡

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结　语

剂量倾泻导致调释制剂在短时间内快速释放会引发严重的用药安全性问题。各国药品监管机构对体外乙醇诱导的剂量倾泻研究提出了相关的技术要求，药品研发企业应密切关注。基于质量源于设计的概念，在调释制剂处方工艺开发中，应将乙醇剂量倾泻作为关键质量属性进行研究，采用适当的控制策略降低剂量倾泻的风险。应基于对产品的理解，结合相关技术要求，合理地选择体外试验研究方法，评估乙醇剂量倾泻的风险。以获得与参比制剂质量和疗效一致的产品。

参考文献

详见《中国药学杂志》2022 年2 月第57 卷第3 期

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