本文来自“国信证券经济研究所”，原报告标题《肿瘤创新药深度报告（1）：PD-1的天王山之战：泛肿瘤市场最大药》，作者谢长雁、陈益凌、张智聪。

摘要

抗PD-1免疫治疗，将颠覆肿瘤治疗范式

抗PD-1治疗是广谱抗肿瘤药，免疫肿瘤学联合治疗将深刻改变肿瘤治疗范式和临床实践，一线联合治疗方案具有患者整体生存获益最大化的潜力。未来的研发方向包括头对头优效、协同增效或逆转耐药、晚期一线免化疗方案等；全球研发进度靠前的新靶点、新分子、新方案，具备全球临床开发和商业化价值。

PD-1临床开发，应占领中国特色适应症

中国癌症疾病谱不同于西方，前四大实体瘤（肺癌、胃癌、肝癌、食管癌）均可用抗PD-1治疗，我们预计中国抗PD-1治疗核心适用人群总计204万人。临床开发的重点是四大适应症晚期一线联合治疗方案，小适应症可以作为快速市场准入通道或适应症差异化策略。目前国内厂商首先获批的均为小适应症，后续适应症的注册申请已开始提交；注册临床试验结果也将陆续揭晓，预计将在启动后T+3年结果读出。在部分中国特色适应症中，国内厂商有望通过国际多中心临床试验实现中美多地的监管批准、市场准入与商业化销售。

PD-1商业化，定义中国肿瘤市场新高度

我们认为国内市场抗PD-1产品的合理定价范围应在10-15万元人民币/人年，预计国内有效市场空间超过400亿元，医保准入后乐观情形可达100亿美元。PD-1将成为中国肿瘤领域的最高标杆，多个国内重磅新药和超级重磅新药，均有望在上市6-7年后达到巅峰销售额。我们预计在2+4+X的竞争格局中，4家国内领先厂商将占据主要市场份额。如果顺利投产，2020年起产能和成本将不再成为主要瓶颈；市场竞争出现后爬坡曲线可能会出现分化，我们认为应该更加关注商业化销售的综合实力。

风险提示：注册临床试验失败，或临床开发进度慢于预期；创新药医保准入谈判降价幅度超预期，市场准入速度慢于预期，实际报销幅度低于预期；企业商业化生产和销售能力的扩张速度慢于预期。

投资建议：重点关注领先厂商和加速追赶的后续厂商

正文

核心观点：PD-1将成为泛肿瘤市场最大药

免疫肿瘤学介绍与展望：

PD-L1与PD-1结合后负调控T细胞免疫功能，是外周T细胞抑制性免疫检查点；阻断PD-1/PD-L1信号通路，可以恢复T细胞免疫功能，识别和杀伤肿瘤细胞。免疫肿瘤学（又称肿瘤免疫治疗）是一种全新的抗肿瘤治疗范式。

抗PD-1治疗并不是万能神药，在不同肿瘤中的单药疗效存在差异，且缺乏有效的生物标志物；除了抗肿瘤疗效之外，还存在肿瘤疾病超进展和免疫相关不良事件的可能性。

抗PD-1治疗是广谱抗肿瘤药，可用于多种恶性实体瘤和部分血液瘤，而且可以与化疗、放疗、靶向、抗血管等联合，成为肿瘤治疗领域的基石；我们认为免疫肿瘤学联合治疗将深刻改变肿瘤治疗范式和临床实践，一线联合治疗方案具有患者整体生存获益最大化的潜力。

肿瘤免疫学未来的研发方向，包括头对头优效、协同增效或逆转耐药、晚期一线免化疗方案等；全球研发进度靠前的新靶点、新分子、新方案，具备全球临床开发和商业化价值。

二、临床开发策略分析：

中国癌症疾病谱显著不同于西方，抗PD-1治疗在中国适应症更广；我们预计中国抗PD-1治疗核心适用人群总计204万人，其中前四大实体瘤均可用抗PD-1治疗；未来抗PD-1治疗范围还有望进一步扩容。

国内临床开发策略：我们认为重点是四大关键适应症（肺癌、胃癌、肝癌、食管癌）晚期一线联合治疗方案，小适应症可以作为快速市场准入或适应症差异化策略。

国内注册审批进度：目前已有2家国外厂商及3家国内厂商的5个产品、6个适应症获得NMPA监管批准；其中2家国外厂商均已获批大适应症（非小细胞肺癌），3家国内厂商均为小适应症（黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤）。国内厂商后续适应症的注册临床试验结果将陆续揭晓，我们预计将在启动后T+3年结果读出、并将用于支持注册申请。

全球临床开发策略：在中国特色适应症（食管癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌）中，国内厂商可以通过一项以中国患者为主的国际多中心临床试验，有望实现中美多地的监管批准、市场准入与商业化销售。

三、商业化价值分析：

产品定价：我们认为国内市场抗PD-1产品的合理定价范围应在10-15万元人民币/人年；进口产品赠药后年治疗费用仍然偏贵，已上市国产产品年治疗费用仅10-20万元/人年，显著低于进口产品。密切关注2019年医保谈判准入结果及各家厂商的价格调整策略；我们认为医保准入的宏观影响总是有利于创新药，巅峰销售额和折现价值都有望进一步提升。

全球市场：2018年PD-1/PD-L1同靶点产品销售额合计突破150亿美元；预计2019年合计有望突破200亿美元，全球巅峰销售额合计将超过300亿美元，是迄今为止全球肿瘤领域的最大靶点通路和最高标杆。

国内市场：我们预计国内有效市场空间超过400亿元，医保准入后乐观情形可达100亿美元；PD-1将成为中国肿瘤领域的最高标杆，诞生多个国内重磅新药（10亿元人民币以上）和超级重磅新药（50亿元人民币以上），最大单一品种巅峰销售额很有可能突破100亿元。

爬坡曲线：2015年以来，药政和医保体系改革接轨，患者和医生对创新药的认知和接受程度提高，中国已开始在全球创新药市场中占据相当份额，并将成为未来中国医药市场进一步扩容的主要驱动力。中国创新药产品爬坡曲线大大加快，我们预计国产PD-1产品有望在上市6-7年后达到巅峰销售额。

竞争格局：我们指出中国市场的竞争格局是2+4+X；高度激烈的临床开发竞争，反而会导致商业化竞争程度相对有限。领先厂商在临床开发中的时间进度领先优势，将逐步转化为商业化销售中的市场份额领先优势；后续在研厂商仍有机会。

商业化生产：4家国内领先厂商，2019年产能相对处于紧平衡状态；如果在建产能都能按计划顺利投产，2020年起产能和成本将不再成为主要瓶颈。

商业化销售：2019年商业化销售压力不大，自然销售即可实现预期；2020年起需要更加关注销售策略及其预期；市场竞争出现后销售策略和销售能力的差异开始逐步体现，我们认为应该更加关注商业化销售的综合实力。

中国抗PD-1治疗市场投资策略

重点关注领先厂商：领先厂商在临床开发中的时间进度领先优势，将逐步转化为商业化销售中的市场份额领先优势；我们预计在2+4+X的竞争格局中，4家国内领先厂商将占据主要市场份额。

投资策略：动态调整巅峰销售额预期和产品估值

对于4家国内领先厂商，可以按照或参考已上市产品模型（P=1、D=1）给予合理的管线估值：上市产品估值（Vm）=巅峰销售额（PS）×估值倍数（M）

我们认为，对于率先上市的国内抗PD-1创新药，在上市6-7年后达到巅峰销售额、经营性现金流利润率大于50%的折现假设下，可以给予5x巅峰销售额的估值倍数（M=5）；

需要注意的是，应该站在全球研发图景中，综合注册临床试验结果读出、商业化生产和销售综合能力等各方面事件信息，动态调整各家厂商的巅峰销售额预期和产品估值；

积极关注加速追赶的后续在研厂商：中国实体瘤种类多、患者多、治疗方案多、抗PD-1治疗市场大，我们认为后续在研厂商仍然存在合适的临床开发策略和商业化机遇，但具体适应症的临床开发时间窗是有限的。

投资策略：产品研发进展决定价值显化过程

由于资本市场对后续在研厂商的关注度较低、缺乏预期或者预期很低，抗PD-1产品的联合用药方案、适应症布局、临床进展、注册申请，都有可能成为股价表现的催化剂；

对于已经启动多个大适应症注册临床试验的厂商而言，可以合理预期巅峰销售额和管线估值：

在研产品估值（Vd）=巅峰销售额（PS）×估值倍数（M）×成功概率（P）×折现因子（D）

需要注意的是，应该根据me-too新药风险守恒规律及商业化价值规律，适当调整参数M、P、D；

如果在研产品最终顺利获批上市，在研产品的价值显化过程将成为股价的持续驱动因素，而研发注册进展速度（决定折现时间长短）、适应症布局（决定巅峰销售额高低）是过程中的核心变量。

抗PD-1免疫治疗：颠覆肿瘤治疗范式

PD-1/PD-L1信号通路是肿瘤免疫抑制的主要机理 

T淋巴细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，具有免疫识别、免疫应答、免疫调控、免疫记忆等多种功能。T细胞表达许多重要的膜蛋白免疫分子，其中PD-1（程序性死亡受体1，CD279）蛋白，属于免疫球蛋白超家族中CD28家族，其内源配体（PD-L1、PD-L2）属于B7家族。PD-L1与PD-1结合后负调控T细胞免疫功能，因而被称为免疫检查点（immune checkpoint），也是最重要的外周T细胞抑制性免疫检查点。

正常人体组织中低表达PD-L1，以维持免疫耐受、避免自身免疫反应。恶性肿瘤细胞具有较多的全基因组突变和新抗原，T细胞浸润到肿瘤组织中能够识别；但肿瘤细胞通过高表达PD-L1（或释放PD-L1可溶性变体、外泌体）抑制T细胞免疫功能，形成免疫抑制型肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME）。通过抗PD-1或PD-L1抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，可以恢复T细胞免疫功能，识别和杀伤肿瘤细胞。这种机理称为免疫肿瘤学（immuno-oncology，I/O，又称肿瘤免疫治疗），是一种全新的抗肿瘤治疗范式。

肿瘤免疫微环境不同，抗PD-1治疗疗效存在差异

汇总分析显示，抗PD-1治疗在不同肿瘤中的疗效存在差异：

肿瘤突变负荷（tumor mutationburden，TMB）较高的实体瘤（如黑色素瘤、错配修复缺陷结直肠癌）中，单药客观响应率（ORR）在30-50%之间

多数实体瘤中，单药ORR在10-30%之间，具备单药或联合治疗的开发潜力

部分实体瘤中TMB较低，单药ORR