2019年10月7日，诺贝尔生理学或医学奖颁发给3位科学家，他们分别是美国癌症学家威廉·凯林（William G. Kaelin Jr）、英国医学家彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe）和美国科学家格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）（图 1）。他们获奖的理由是：发现了细胞感知氧气和适应氧气供应的分子机制。

人类和动物依靠氧气来维持基本的生命活动。缺氧是指生物氧含量低于正常水平，可出现于各种生理情况与病理情况下。为了适应缺氧，生物发生一系列局部性和系统性的改变以降低缺氧的影响，称为低氧适应。长期以来，科学家一直在研究低氧适应的相关机制，但是一直没有获得实质性进展。直到William G. Kaelin Jr,Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza揭露了低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factors 1，HIF-1）蛋白的作用机制，解释了几乎所有多细胞需氧生物适应氧气含量变化的机理。他们的开创性发现解释了生命最重要的适应过程之一——低氧适应的作用机制，为了解氧水平如何影响机体生理和细胞代谢奠定了基础。他们的发现也为制定贫血、癌症和其他疾病的治疗新策略铺平了道路。

William G. Kaelin于1957年11月23日在美国纽约出生，1979年和1982年分别获得杜克大学化学学士学位和医学博士学位，毕业后到约翰斯霍普金斯医院工作，现为哈佛医学院医学教授和霍华德休斯医学研究所研究员。他早期研究与细胞增殖有关的E2F（E2 factor）蛋白，随后研究希佩尔-林道综合征（Von Hippel-Lindau，VHL）发病机理等。2010年，Kaelin获选为美国国家科学院院士。

Peter J. Ratcliffe于1954年3月14日在英国出生，1972年入读剑桥大学，1978年毕业后再赴牛津进修。他的研究领域是分子生物学及细胞学，包括研究红血球生成素及感知氧气的细胞分子。

Gregg L. Semenza于1956年7月1日生于美国纽约，1974年入读哈佛大学主修遗传学，随后到宾夕法尼亚大学儿童医院完成博士学位的研究工作，1986年到约翰斯霍普金斯大学做博士后研究，后成为该校教授。2008年，Semenza获选为美国国家科学院院士。

2010年，3位科学家因发现了细胞响应并适应低氧环境的分子机制获得盖尔德纳国际奖；2016年，获得拉斯克基础医学研究奖，并于2019年荣获诺贝尔生理学或医学奖。

20世纪90年代早期，Semenza和Ratcliffe曾在实验探究低氧诱导红细胞生成素基因表达机制时发现，某种核蛋白能够出核并与一段诱导缺氧效应至关重要的DNA序列结合，后续研究证明这段DNA序列为促红细胞生成素基因增强子序列，可促进促红细胞生成素转录，他们进而将这一核蛋白命名HIF-1[1]。当HIF-1无法与DNA序列结合时，低氧诱导的基因表达也会随之消失。Semenza由此推测，低氧时HIF-1会与DNA序列结合并能够促进相关基因表达。1995年，Semenza和Wang最终在实验室纯化得到了HIF-1蛋白，发现HIF是由α亚基和β亚基2部分构成的蛋白异二聚体[2]。序列同源性α亚基目前认为有3种：HIF-1α，HIF-2α和HIF-3α，均受O2调节，HIF-1α在所有组织细胞中广泛表达，而HIF-2α则局限表达于内皮细胞、脑、肺、神经嵴细胞；β亚基属于构建型表达，不受O2影响和调节。α亚基和β亚基均含有螺旋-环-螺旋-Per/Ant/Sim（basic helix-loop-helix-PAS,bHLH-PAS）结构域。其中α亚基可通过bHLHPAS结构域结合目标DNA区段以调控HIF相关百余种基因的转录；β亚基通过PAS与α亚基结合后对其功能发挥辅助作用，与保持HIF结构稳定性及二聚化引起的活性构象转变有关。

随着HIF-1的发现，Ratcliffe和Semenza逐步发现在大多数哺乳动物细胞（包括一些不产生红细胞生成素的细胞）中都存在利用HIF-1启动特定基因表达的HIF-1通路。HIF-1α入核与HIF-1β形成HIF-1后，在共刺激分子p300和CREB结合蛋白（CREB binding protein，CBP）的辅助下形成转录复合物，继而识别DNA的低氧反应元件（hypoxia response element，HRE），从而促进下游基因的转录表达。目前已发现200多种可以由HIF-1转录调节的下游靶基因，其中有81个靶基因被发现可以对细胞缺氧反应[3]。HIF-1通过其下游靶基因可以影响细胞物质代谢、转运，血管生成等相关基因的表达，从而促进细胞对氧气的运输和对低氧环境的适应。

1996年，Semenza证明HIF-1激活了血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，后者在血管的形成中发挥着重要作用。HIF-1介导的相关基因还包括促红细胞生成素（erythropoietin，EPO基因）、葡萄糖转运蛋白1（glucose transporters 1，GLUT1基因）、碳酸酐酶Ⅸ基因、促凋亡基因BNip3、神经突起导向因子netrin-1等[4-5]。除此之外，HIF-1还可以通过激活转录因子DEC1、DEC2、ETS-1诱导缺氧基因的表达，从而促进缺氧细胞的代谢，维持细胞生存需求。有趣的是，HIF-1的靶基因既包括编码前凋亡蛋白NIP3、BNIP3、Noxa等基因，又包括编码抗凋亡蛋白的Mcl-1基因，这提示前凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的不同比值可能导致细胞对于缺氧有不同的反应。

正常氧环境下，HIF-1α半衰期极短（