抗血栓药物治疗在妇产科及生殖领域日益受到重视，尤其在复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）合并血栓前状态（prethrombotic state，PTS）的治疗中应用越来越广泛。但如何选择和使用抗血栓药物尚无规范和标准。为此，我们组织国内多位相关领域专家结合国内外最新研究证据和进展，共同讨论制定本共识。本共识旨在进一步规范RSA患者抗血栓药物使用，为临床医师在临床实践中做出合理判断提供决策依据。

复发性流产抗血栓药物治疗中国专家共识

本文刊登于《中华生殖与避孕杂志》2022, 42(12): 1207-1217.

DOI: 10.3760/cma.j.cn101441-20220907-00385

作者：国家妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会专家共识编写组

通信作者：

赵爱民

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韦相才

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前言

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）的定义目前尚存争议，主要集中在流产孕周、流产次数、流产是否连续发生以及是否包含生化妊娠等方面。欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryolgy，ESHRE）[1]、美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）[2]和英国皇家妇产科医师协会（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）[3]有关指南中更强调的是“反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss，RPL）”的概念。本共识采用《自然流产诊治中国专家共识2020版》中关于RSA的定义：将连续发生2次及以上妊娠28周前的胚胎丢失定义为RSA，包括生化妊娠[4-5]。RSA病因复杂多样，主要包括染色体及基因（父母及胚胎）异常、女性生殖道解剖结构异常、内分泌异常、母体免疫学异常及血栓前状态（prethrombotic state，PTS）[6]。研究表明PTS与RSA等不良妊娠结局存在密切关联（推荐级别B，证据水平3b）[7-11]。PTS根据病因分为遗传性和获得性两大类[12]。遗传性PTS是指各种基因缺陷导致易于发生血栓的一类遗传性疾病，包括凝血因子缺陷或基因突变、抗凝蛋白缺陷、异常纤维蛋白血症、遗传性高同型半胱氨酸血症（heredity hyperhomocysteinemia，HHcy）等；获得性PTS主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）和获得性高同型半胱氨酸血症（acquired hyperhomocysteinemia，AHHcy）以及其他引起血液高凝状态的疾病[13]。研究表明PTS与RSA尤其是妊娠中晚期胎儿丢失以及与深静脉血栓的发生存在密切关联（推荐级别B，证据水平3b）[14]。PTS导致RSA的机制主要是胎儿胎盘微循环障碍及其产生的一系列继发病理改变[15-16]。基于PTS的病理机制，抗血栓治疗被认为是RSA合并PTS有效的治疗方法。然而，如何规范使用抗血栓药物，比如在药物选择、剂量调整、使用抗血栓药物起始时间、持续时间、是否联合用药以及如何进行疗效监测等方面都有待进一步规范。临床实践中，抗血栓药物应用不规范现象，包括过度治疗、超适应证用药以及超剂量使用情况普遍存在。为进一步规范RSA患者抗血栓治疗方案，国家妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会在2021年《复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识》[17]的基础上，再次组织国内生殖免疫学、生殖医学、妇产科学、风湿免疫学、血液病学、检验医学以及循证医学专家，结合国内外最新的研究证据和进展，共同讨论制定本共识。本共识旨在为临床医师在临床实践中做出合理判断提供参考。

共识编写组对数据库中截至2022年8月1日的文献进行检索和初筛，对于通过初步筛选的文献进行了全文的阅读和二次筛选，尤其深入讨论了国内外已发表的相关指南和共识。检索的中文数据库包括中国知网、清华同方、万方数据库、维普中文科技期刊数据库，中文文献检索使用的关键词为“复发性流产”“反复性流产”“习惯性流产”和“反复妊娠丢失”。检索的英文数据库包括：PubMed、Web of Science、Embase、the Cochrane Database和Scopus，英文文献检索使用的关键词或医学主题词：“pregnancy”“abortion” “miscarriage” “habitual”“recurrent pregnancy loss”“thromboembolism” “thromboprophylaxis” 等。本专家共识根据英国牛津大学循证医学中心制定的证据分级和推荐强度标准[18]，研究证据分级由2名小组成员分别独立进行，对于有争议的问题，提交共识小组进行讨论。

 一、抗血栓治疗适应证  

1、RSA合并以下情况为抗血栓治疗的绝对适应证

①遗传性PTS，中国汉族人群常见的有蛋白C（protein C，PC）、蛋白S （protein S，PS）、抗凝血酶（antithrombin，AT）和血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）等基因缺陷导致的血栓前状态；

②APS；③静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）病史或VTE患者；

④高危型系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫疾病；

⑤长期卧床，VTE风险评分较高者[19-21]；

⑥较大手术如髋关节、脊髓手术、恶性肿瘤手术等。

2. RSA合并以下情况为抗血栓治疗的相对适应证

①自身免疫性疾病，如未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）；

②内科合并症，如高血压、糖尿病、慢性肾病及高脂血症等[22-23]；

③合并恶性肿瘤；

④化疗；

⑤长期静脉置管等[24-25]；

⑥其他免疫紊乱异常合并凝血功能障碍。

 二、常用抗凝药物  

1、普通肝素（unfractioned heparin，UFH）

UFH是从猪肠黏膜或牛肺等动物组织中提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖混合物，相对分子质量范围3 000 000~30 000 000 [26]，其中只有相对分子质量较低的组分才有较强的抗凝作用。UFH主要通过与AT结合而间接发挥抗凝作用，其对FIIa与FXa活性具有同等的抑制能力，UFH抗FXa/FIIa为1:1。除了抑制FXa、FIIa活性外，UFH还可抑制FIXa与FXIa的活性。UFH需静脉滴注，其血浆半衰期为1~2 h [27]。一般在停药后4~6 h凝血功能恢复正常。UFH大多经网状内皮细胞系统清除降解，少量经肾脏排泄，UFH不能通过胎盘屏障[27]。UFH主要用于VTE的防治（推荐级别D，证据水平5）。

2、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）

LMWH是UFH经过一定方法裂解后的硫酸葡萄糖胺聚糖链的混合物，相对分子质量相对较小，一般相对分子质量范围3 000 000~6 500 000[28]。LMWH的抗FXa/FIIa为4:1~2:1或更高，相较于UFH，由于保留了部分FIIa活性，LMWH具有抗凝效果好、出血风险小等优势。此外，体外研究显示，LMWH还具有抑制抗磷脂抗体谱（antiphospholipid antibodies，aPLs）免疫反应、保护血管内皮以及抑制滋养细胞凋亡等生物学作用[29-31]。

LMWH血浆半衰期为3~7 h（不同种类LMWH半衰期不同），一般在停药后12~24 h凝血功能恢复正常[31]。LMWH皮下注射生物利用度高，达90%以上，主要经肾脏排泄，相对分子质量较大者还可经网状内皮系统清除。因此，肾功能不全者使用LMWH时可能发生药物在体内蓄积，应进行抗Xa活性监测并及时调整剂量，同时可选择相对分子质量较大的LMWH，以减轻肾脏负担[33]。LMWH同UFH一样不能通过胎盘屏障，也主要用于VTE的防治。LMWH目前为妊娠期抗凝治疗的首选药物（推荐级别A，证据水平1b）。

3、磺达肝癸钠

磺达肝癸钠是第一个人工合成的选择性FXa抑制剂，不含来源于动物的成分[34-35]，相对分子质量为1 700 000。磺达肝癸钠以1:1的比例与AT上的戊糖结构结合而抑制因子FXa活性，但这种结合是可逆的，当磺达肝癸钠活化一个分子的AT后，便以原型释放并结合其他的AT分子，使AT抑制因子FXa的速率增加约300倍而发挥间接的抗凝作用。但磺达肝癸钠并不影响AT对凝血酶的抑制，与血小板也无相互作用。生物利用度极高（100%），半衰期17~21 h，不经过肝脏代谢，大多以原形形式经肾脏排泄[35]，故禁用于肌酐清除率