本发明涉及了中间体合成领域，具体的是一种依托考昔中间体4-甲砜基苯乙酮的合成方法。

背景技术：

4-甲砜基苯乙酮是合成依托考昔步骤中的一种中间体。依托考昔是一种选择性cox-2抑制剂，适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状、体征和急性痛风性关节炎。传统的非甾体抗炎药是阻断cox-2和cox-1酶，且cox-1酶是负责维持正常胃肠道的功能，所以我国部分骨科疼痛处理专家推荐有胃肠道风险的患者选用选择性cox-2抑制剂，可使用依托考昔。

目前常用的制备方法有以下几个：

1、乙酰基苯甲硫醚作为起始原料，过氧化氢作为氧化剂，在水、乙酸体系中反应得到产品。(出自《oxidationofsulfidesincludingdbtusinganewvanadylcomplexofanon-innocento-aminophenolbenzoxazolebasedligand》)

2、乙酰基苯甲硫醚作为起始原料，氧气作为氧化剂，在二甘醇二丁醚体系中反应得到产品。(出自《oxidationofaromaticsulfideswithmolecularoxygen:controllablesynthesisofsulfoxidesorsulfones》)

3、乙酰基苯甲硫醚作为起始原料，邻苯二甲酸单过氧化镁作为氧化剂，在甲醇和乙酸体系在反应得到。(出自《synthesisofrofecoxib,(mk0966,vioxx4-(4'-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2(5h)-furanone),aselectiveandorallyactiveinhibitorofcyclooxygenase-2》)

第一种方法的主要问题是使用了过氧化氢，过氧化氢储存不易，长时间保存存在风险。

第二种方法的主要问题是反应温度在120℃，且使用氧气，存在危险隐患，有爆炸隐患。

第三种方法使用了邻苯二甲酸单过氧化镁，价格较昂贵。

技术实现要素：

为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种依托考昔中间体4-甲砜基苯乙酮的合成方法，其降低能耗，反应更稳定，效益高。

为实现上述目的，本申请实施例公开了一种依托考昔中间体4-甲砜基苯乙酮的合成方法，包括以下步骤：

步骤一：在二氯甲烷的体系下，加入无水三氯化铝，冷却至-10-0℃，加入乙酰氯，得到反应溶液；

步骤二：将反应溶液滴加到苯甲硫醚至所述反应溶液中，待反应完成，滴加水终止反应，内温不超过15℃；

步骤三：静置分液，使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用10％碳酸氢钠水溶液洗涤合并后的有机相；

步骤四：将洗涤后的所述有机相蒸干，加入正庚烷，混合物加热到50℃，将温度降到-5-5℃，结晶洗涤干燥烘干得到乙酰基苯甲硫醚；

步骤五：向丙酮体系中加入所述步骤四获得的乙酰基苯甲硫醚，搅拌溶解，加入两水合钨酸钠和四水合过硼酸钠，加热至35-45℃，得到反应混合物；将2n稀硫酸缓慢滴加到所述反应混合物中，放热升温至回流；反应完成，蒸馏出丙酮，降温至-5-5℃，过滤，干燥得到4-甲砜基苯乙酮；

或向乙酸体系中加入所述步骤四获得的乙酰基苯甲硫醚，搅拌溶解，得到反应混合物；室温下向所述反应混合物中加入四水合过硼酸钠，内温升至45-55℃；反应结束后，加入水稀释，搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到4-甲砜基苯乙酮粗品；将所述粗品和丙酮加入反应瓶中，加热回流，溶解，降温析晶，至-5-5℃，搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥得到4-甲砜基苯乙酮。

优选的，所述步骤一中无水三氯化铝、乙酰氯、苯甲硫醚的摩尔比为(1.2-1.5)：(1.1-1.3)：1。

优选的，所述步骤五丙酮体系中所述乙酰基苯甲硫醚、所述两水合钨酸钠和所述四水合过硼酸钠的摩尔比为1:(0.03-0.05):(2.5-3.5)。

优选的，所述苯甲硫醚与2n稀硫酸的用量为1:(4.5-5.5)。

优选的，所述步骤五乙酸体系中乙酰基苯甲硫醚和四水合过硼酸钠的用量为1:(2.7-3.5)。

优选的，所述步骤五中向丙酮体系中加入所述步骤四获得的乙酰基苯甲硫醚，搅拌溶解，加入两水合钨酸钠和四水合过硼酸钠，加热至37-42℃。

优选的，所述步骤五中向乙酸体系中加入所述步骤四获得的乙酰基苯甲硫醚，搅拌溶解，得到反应混合物；室温下向所述反应混合物中加入四水合过硼酸钠，内温升至47-53℃。

本发明的有益效果如下：本发明有效降低了反应温度，降低成本，解决了氧化剂不稳定的问题，降低生产风险获得更好的效益。

为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

为达到上述目的，本发明提供一种依托考昔中间体4-甲砜基苯乙酮的合成方法，包括以下步骤：

步骤一：在二氯甲烷的体系下，加入无水三氯化铝，冷却至-10-0℃，加入乙酰氯，得到反应溶液；

步骤二：将反应溶液滴加到苯甲硫醚至所述反应溶液中，待反应完成，滴加水终止反应，内温不超过15℃；

步骤三：静置分液，使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，使用10％碳酸氢钠水溶液洗涤合并后的有机相；

步骤四：将洗涤后的所述有机相蒸干，加入正庚烷，混合物加热到50℃，将温度降到-5-5℃，结晶洗涤干燥烘干得到乙酰基苯甲硫醚；

步骤五：向丙酮体系中加入所述步骤四获得的乙酰基苯甲硫醚，搅拌溶解，加入两水合钨酸钠和四水合过硼酸钠，加热至35-45℃，得到反应混合物；将2n稀硫酸缓慢滴加到所述反应混合物中，放热升温至回流；反应完成，蒸馏出丙酮，降温至-5-5℃，过滤，干燥得到4-甲砜基苯乙酮；

或向乙酸体系中加入所述步骤四获得的乙酰基苯甲硫醚，搅拌溶解，得到反应混合物；室温下向所述反应混合物中加入四水合过硼酸钠，内温升至45-55℃；反应结束后，加入水稀释，搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到4-甲砜基苯乙酮粗品；将所述粗品和丙酮加入反应瓶中，加热回流，溶解，降温析晶，至-5-5℃，搅拌，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥得到4-甲砜基苯乙酮。

优选的，所述步骤一中无水三氯化铝、乙酰氯、苯甲硫醚的摩尔比为(1.2-1.5)：(1.1-1.3)：1。

优选的，所述步骤五丙酮体系中所述乙酰基苯甲硫醚、所述两水合钨酸钠和所述四水合过硼酸钠的摩尔比为1:(0.03-0.05):(2.5-3.5)。

优选的，所述苯甲硫醚与2n稀硫酸的用量为1:(4.5-5.5)。

优选的，所述步骤五乙酸体系中乙酰基苯甲硫醚和四水合过硼酸钠的用量为1:(2.7-3.5)。

优选的，所述步骤五中向丙酮体系中加入所述步骤四获得的乙酰基苯甲硫醚，搅拌溶解，加入两水合钨酸钠和四水合过硼酸钠，加热至37-42℃。

优选的，所述步骤五中向乙酸体系中加入所述步骤四获得的乙酰基苯甲硫醚，搅拌溶解，得到反应混合物；室温下向所述反应混合物中加入四水合过硼酸钠，内温升至47-53℃。

实施例1

步骤一：氮气保护下，将108g的无水三氯化铝、744ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，将混合物冷却至-5℃。

进一步的，将56.4g的乙酰氯加入反应瓶中。

步骤二：再将74.4g苯甲硫醚滴加到反应混合物中。

反应结束，滴加360ml的水，内温维持10℃。

步骤三：水加完后，静置分液，紫色有机层被分离，水层用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层用200g的10％碳酸氢钠水洗涤。

步骤四：将有机层蒸干，加入200ml正庚烷后搅拌，得到混合物，将所述混合物加热到50℃，再降温到0℃，搅拌1小时。

进一步的，对混合物进行过滤，滤饼用15ml正庚烷洗涤两次，干燥得到对乙酰基苯甲硫醚92.9g，纯度99％，收率93％。

步骤五：将100g对乙酰基苯甲硫醚、400ml丙酮加入到反应瓶中，搅拌溶解。

进一步的，加入8.0g两水合钨酸钠、278.0g四水合过硼酸钠，加热至40℃，得到反应混合物。

步骤六：80.0g浓硫酸用400ml水稀释成2n稀硫酸，将2n稀硫酸缓慢滴加到反应混合物中，放热升温至回流。反应完成，蒸馏出丙酮，降温至0℃，过滤，干燥得到4-甲砜基苯乙酮119g，纯度99％，收率100％。

实施例2

步骤一：氮气保护下，将108g的无水三氯化铝、744ml二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌，将混合物冷却至-5℃。

步骤二：进一步的，将56.4g的乙酰氯加入反应瓶中，再将74.4g苯甲硫醚滴加到反应混合物中。

反应结束，滴加360ml的水，内温不超过10℃。

步骤三：水加完后，静置分液，紫色有机层被分离，水层用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层用200g的10％碳酸氢钠水洗涤。

步骤四：将有机层蒸干，加入200ml正庚烷后搅拌，得到混合物，将所述混合物加热到50℃，再降温到0℃，搅拌1小时。

步骤五：进一步的，对混合物进行过滤，滤饼用15ml正庚烷洗涤两次，干燥得到对乙酰基苯甲硫醚92.9g，纯度99％，收率93％。

步骤六：进一步的，将对14.6g的乙酰基苯甲硫醚、45ml乙酸加入反应瓶中，搅拌。

步骤七：进一步的，室温下加入33.8g四水合过硼酸钠，内温升至50℃，反应3小时结束，加入80ml水稀释，搅拌，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得到4-甲砜基苯乙酮18.8g白色固体。

步骤八：进一步的，将粗品和57ml丙酮加入反应瓶中，加热回流，溶解。降温析晶，至0℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥得到16.7g，收率94％，纯度100％。

对比例1

对比例1与实施例1的区别在于，1、无水三氯化铝的用量为94g；2、乙酰氯的用量为49g。

干燥得到对乙酰基苯甲硫醚76.1g，纯度98％，收率78％。

对比例2

对比例2与实施例1的区别在于，1、无水三氯化铝的用量为122g；2、乙酰基苯甲硫醚的用量为64g。

干燥得到对乙酰基苯甲硫醚90g，纯度99％，收率90％。

通过实施例1与对比例1可知，无水三氯化铝和乙酰氯用量不足时，乙酰基苯甲硫醚产量和纯度都比实施例1要低；和对比例2可知，无水三氯化铝和乙酰氯过量时，收率纯度几乎一致，但是存在原料过量，成本增大的情况。

对比例3

对比例3与实施例1的区别在于，1、步骤一中冷却温度为-15℃；2、步骤五的加热温度为0℃。

干燥得到对乙酰基苯甲硫醚78.1g，纯度98％，收率80％。

对比例4

对比例4与实施例1的区别在于，1、步骤五中的四水过硼酸钠的用量为246.2g；2、步骤六的降温温度为10℃。

干燥得到4-甲砜基苯乙酮105.7g，收率89％，纯度100％。

通过实施例1、对比例3和对比例4可知，乙酰基苯甲硫醚和4-甲砜基苯乙酮的产量和纯度都比实施例1要低。

对比例5

对比例5与实施例2的区别在于，1、步骤七中四水过硼酸钠的用量为27g。

干燥得到4-甲砜基苯乙酮15.84g，收率89％，纯度98％。

对比例6

对比例6与实施例2的区别在于，1、步骤七中的内温为30℃。

干燥得到4-甲砜基苯乙酮12.4g，收率70％，纯度100％。

通过实施例2、对比例5和对比例6可知，乙酰基苯甲硫醚和4-甲砜基苯乙酮的产量和纯度都比实施例2要低。

可以理解的是，本发明的方案中反应温度较低，降低了能耗；所使用的四水合过硼酸钠和两水合钨酸钠存储方便，在常温干燥的环境下稳定，可以存放较长的时间；且上述两种氧化剂较邻苯二甲酸单过氧化镁的价格更低，利于生产的成本控制。

本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。