前情回顾：

下面为大家带来第二章节：感染——自身免疫的佐剂：佐剂效应。我们同时也希望能有相关研究领域或对此领域感兴趣的老师能够加入我们的专业读书会活动（）。

引言

宿主免疫这个概念的历史可以追溯到公元前5世纪。古希腊历史学家修昔底德发现瘟疫的幸存者再次暴露在引发瘟疫的病菌环境中时，他们的病情没有加剧。大约在公元10世纪的中国，人们也发现天花的幸存者会受到某种保护而免受疾病的再次感染。与此同时，在天花接种的实践中，人们开始将粉天花(天花)痂或脓疱引入到患者的皮肤或鼻子内来预防天花的感染。1796年，爱德华詹纳（1749-1823）发明了疫苗接种，在感染之前事先接种牛痘病毒以防止天花在人类中的传染。当机体受到感染时出于保护引起的高免疫应答反而可能会对机体有害。一个多世纪以前，人类第一例自身免疫性疾病—阵发性血红蛋白尿（多纳特-兰德茨坦纳综合症）被认为是梅毒的晚期症状。研究表明风湿热、风湿性心脏病是链球菌感染引起的，而病毒性心肌炎与1型糖尿病与柯萨奇病毒感染有关。威廉·奥斯勒爵士(1849 - 1919)指出，一些病人的死因是机体的免疫应答而不是感染。人类自身免疫性疾病起因于一组共同支配增加自身免疫反应的基因的不良遗传。最突出的易感基因是由人类白细胞抗原基因编码的主要组织相容性复合体（MHC）的成员。除了遗传易感性，在人类自身免疫性疾病的发病中，环境触发（如感染）是必需的。按照两个信号假说，病毒和细菌可以提供激活T细胞受体（TCR）所需的自身抗原特异性信号。内源性自身抗原导致不可控的免疫应答是自身免疫性疾病的原因。现已提出几种机制来解释感染后的自身抗原特异性反应，包括分子模拟，T细胞退化，表位扩展，通常难以见到的或隐蔽抗原的释放，与自体抗原的改变。直到最近几年，更少的关注被放在能够激发并恶化自身免疫反应的非克隆性于非特异性的第二信号上面。从历史的角度来看，在二十世纪，通过免疫球蛋白和TCR和克隆选择识别病原体抗原的特异性识别机制为主在免疫研究和理论中占首要地位。然而，感染宿主的生存取决于免疫分子固有的可以适应性抓取受体的结构。例如，适应性免疫激活所必需的先天免疫的抗原提呈细胞（APC）（如巨噬细胞和树突状细胞）的抗原呈递（信号1）和共刺激分子的表达（信号2）。重要的是，我们已经了解到“佐剂”能大大增强体内的抗原呈递，包括受到一些依靠经验开发的混合物的刺激。事实上，铝盐佐剂疫苗的形式已经得到了广泛的应用，但其作用机制尚不完全清楚。查尔斯詹韦，JR（1943–2003）称佐剂作为免疫学家的“肮脏的小秘密“。对病原体的先天免疫的模式识别的新认识有助于解释“辅助作用”。

佐剂效应

佐剂效应“首次应用于结核分枝杆菌在弗氏用来诱导实验甲状腺炎辅助的关键作用。它是指与抗原在体内促进抗原特异性免疫应答的一种外源微生物因子共同使用。这些固有免疫系统处理后允许注射抗原更有效的被适应性免疫系统发现并捕捉，从而导致了T细胞的功效的增强和克隆扩增。同样的，在自身抗原方面，佐剂也负责激活先天免疫应答来驱动自身免疫性疾病的发展。在其他情况下，自身反应性T细胞逃逸的中枢和外周免疫耐受机制是由外源佐剂引发成为自身免疫佐剂。佐剂可以激活APC克服CD4 + 、CD25 + 调节性T细胞的抑制作用，导致自身反应性T细胞的活化。而佐剂通常以微生物组成为实验依据，具有强大的生物活性，传染性病原体自然产生自己的佐剂效应，并可以诱导自身免疫。为了解释这一现象，詹韦在1989年提出了传染性微生物的进化上保守的分子成分—病原相关分子模式（PAMPs）——通过一组有限的非克隆性的种系编码的被称为“模式识别受体“（PRRs）的专门受体进行检测的先天免疫系统。

在詹韦的假说的支持下，霍夫曼和他的同事们在1996年发表了在Toll介导的果蝇抗真菌免疫反应介导的报道，近十年前的 Nüsslein-Volhard和助手参与的果蝇胚胎的背腹极性发展实验中发现了I型跨膜蛋白。在1997年，詹韦和同事报道了一种现在被称为TLR4的进化上保守的人类同源的果蝇Toll，它是一种人类Toll样受体（TLR）。TLR4被发现含有胞外富含亮氨酸重复（LRR）域和一个胞内TIR结构域。目前认为，大约有10种人类TLRs作为PRRS通过其LRR含胞外结构域绑定PAMPs（或共受体结合PAMPs）。有鲜明特征的胞浆TIR结构域受体胞内信号传导诱导有效的抗菌和促炎症反应。PAMPS定义已经被扩大，不需要通过识别每一个病原体进行结构评估，从而产生了“微生物相关分子模式”的概念（MAMPs）。随后的研究发现，内源性分子释放出一种炎症反应也可以激活Toll样受体导致“危险/损伤相关分子模式“的使用（DAMPs），很大程度上是基于内源性宿主分子信号对免疫系统的危害或损害的概念。先天免疫应答介导佐剂效应 PRRs分别识别PAMPs/MAMPs和DAMPs并且警惕感染和组织损伤的免疫系统的存在。PRR参与APC提供必要的共刺激信号2和炎性细胞因子的产生并且使抗原特异性的适应性免疫反应的佐剂效应。 TLRs代表一个定位于细胞表面和胞内体膜的单跨膜PRRs的家族。简而言之，TLRs在天然免疫对抗潜在的有害微生物的免疫应答方面起着至关重要的作用，此外它也是组织损伤的生物传感器。TLRs对病原体的细胞反应调控能力决定了相应对感染的免疫应答反应。特定PAMPs和TLRs的结合引导了TLR接头分子的组合，以此活化一个作用于反式激活细胞核反转录因子的指令。活化的NF-κB诱导的炎性细胞因子的表达，进一步增强炎症反应。激活的干扰素调节因子3（IRF-3）诱导 irf-3-responsive基因的转录， TLR和其他先天性免疫PRRS在调节适应性免疫中发挥着重要的作用。此外，TLRs也是有效的无菌、非感染性炎症性疾病（动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤，移植排斥反应，与许多自身免疫性疾病）的介质。先天免疫系统也可以感知来自宿主和病原体感染过程中所产生的蛋白水解酶。当暴露于病原体时，宿主细胞通常会同时遇到多个PRR激动剂。当经各种微生物成分的活化，如PAMPs和蛋白酶，信号转导通路相互协调作用可以被先天免疫PRRS触发，通过协同或拮抗来调节炎症反应。因此，来自多个PRRs的信号集成可能会驱使特定的炎症反应变成来自环境的组合的刺激。

病毒感染的辅助性自身免疫：

由柯萨奇病毒引起的病毒性心肌炎的证据大约有一半的人类感染性心肌炎之前被一种急性病毒感染。心肌炎是一种严重的心脏病，尤其对于年轻人来说。它可以进展为扩张型心肌病和需要心脏移植的心脏衰竭。通常是Coxsackievirus B3病毒（CB3）、picornaviridae家族的正链RNA肠道病毒所导致的，人类感染性心肌炎可由心肌炎小鼠实验模型再现。在慢性期，非感染性病毒RNA可以被检测到。然而，病毒性心肌炎慢性期是一种被对心肌肌球蛋白或其肽的免疫诱导的实验性自身免疫性心肌炎。必须指出，心肌肌球蛋白免疫需要强大的CFA乳剂不断刺激以诱发疾病。如果心肌肌球蛋白被乳化，心脏炎性病变不会发生，而不是存在于IFA中。因此，由病毒感染或外源性有效的佐剂产生的炎性细胞因子环境决定了决定了炎症的程度，而炎症的程度决定慢性心肌炎的进展速度。在感染期间，基因决定的病毒元件通过TLRs和其他PRRs被感知为PAMPs。病毒RNA通过Toll样受体 3、7和8被识别，它们同时也是RNA解旋酶细胞传感器。患者体内的TLR3突变体编码、肠病毒性心肌炎和扩张型心肌病表明CB3介导的IFN- β抗病毒反应未能控制体外CB3的复制。结构无关的PAR2抑制TLR3诱导的IFN-γ、β抗病毒反应，从而加重CB3诱发的心肌炎（weithauser等，2013）。与此相反，凝血酶受体PAR1促进TLR3诱导的IFN-γ、β抗病毒反应，从而保护CB3引起的病毒性心肌炎。而有效的抗病毒免疫应答一般是具有保护作用，它们有助于在人类几种自身免疫性疾病的发展。

CB3感染也激活其他先天PRRS诱导促炎细胞因子的表达（如 IL-1和TNF-α）对病毒感染后的自身免疫性心肌炎发展的关键。TLR4、 TLR7和TLR8已报道在体外介导CB3诱导的细胞因子的产生，而TLR4和TLR9促进体内CB3诱导急性心肌炎，MDA5和接头分子蛋白（MAVS），是在CB3感染过程中是否能存活的关键因素。在CB3感染易感小鼠中，外源性IL-1加重心肌炎，而阻断IL-1可以显著降低疾病的严重程度。抗炎细胞因子IL-10的产生保护了CB3或肌球蛋白 CFA免疫诱导的心肌炎。在老鼠的抗慢性心肌炎中（例如B10），抵抗力是可以克服的，且如果IL-1， TNF-α，或诱导LPS在CB3感染期间发挥作用，疾病会被诱发。IL-1和TNF-α可能增加局部炎症反应，导致组织损伤。这些细胞因子也可以通过佐剂效应诱导APCs提供刺激信号活化非抗原特异性T细胞。在EAM模型联合佐剂中，分枝杆菌提取物和百日咳毒素部分通过TLR4来显示出信号。此外，结核分枝杆菌提取的胞壁酰二肽成分也激活炎性体，这就要求 LPS/TLR4启动。因此，观察到的在CB3诱发心肌炎发展和EAM模型中的相似性可能是由于PAMPs在CB3中的能力和CFA的分枝杆菌成分进行PRRs的先天免疫反应过程。在感染早期，CB3复制去抑制TLR4缺陷中心，与tlr4-irf-3通路中的抗病毒功能一致。然而，TLR4活化后的免疫期，促进CB3诱导的自身免疫性疾病。这一观察符合最近的一份报告，TLR4在CD4 + T细胞中的缺失使得自身免疫性炎症的作用几乎消失，接着可能会减缓 T辅助细胞17（Th17）反应。因此，先天免疫反应过程中，TLR4激活免疫系统发出警报以防止病毒复制的宿主，但随后可能促进自身免疫性疾病。此外，TLR4也感觉到内源性损伤信号进一步增加局部炎症反应，并有助于佐剂效应。“佐剂性疾病”由于佐剂免疫反应的强促进剂，已经提出的问题是否能在人类自身免疫性疾病中单独诱导佐剂。这种可能性的先例被皮尔森在1956纳入CFA的管理，而不是IFA时期的报告，在威斯塔和长-伊万斯大鼠中引起的一种炎性单或多发性关节炎。其他系统包括眼睛、皮肤、胃肠道和泌尿生殖道黏膜。这种疾病的机制还不是明确，但有一种可能性是，在这些特殊的动物中，佐剂增强自身免疫过程已经进行。到目前为止，人类还没有报道过类似的结果。在美国使用的类似疫苗没有添加佐剂。报告的不良反应速率的两个不同的配方是可比的。利用佐剂效应和自身免疫性疾病预防癌症当免疫监视减弱时自身的缺点是会有助于癌症的发展。可以利用非克隆佐剂作用达到免疫增强的作用提高抗癌免疫反应。从历史上看，在荷瘤患者严重感染导致肿瘤的自发消退。威廉康利（1862–1936）率先使用绿青鳕的毒素，包括杀死革兰氏阳性化脓性链球菌和革兰阴性粘质沙雷氏菌的提取物。该制剂已被报道直接注射到肿瘤部位能成功治疗各种肿瘤。膀胱灌注卡介苗（BCG）–Guérin是有效的治疗浅表性膀胱癌的单链RNA结合TLR7，咪喹莫特的激动剂，已被成功地用于作为一种治疗肿瘤的皮肤外用乳膏，而肿瘤细胞基因工程表达细菌鞭毛蛋白，激活TLR5，最近在体内诱导有效的肿瘤特异性免疫反应。虽然有几个机制可能参与了这些免疫调节剂的抗肿瘤活性，通过特定的PRR激活先天免疫系统的激活可能感染和/或组织损伤来驱动炎性反应和自身免疫驱动的佐剂效应的中枢。

作者结论：

在二十世纪，根据观察和实验提出的佐剂的构想和免疫理论的突破在促进我们对免疫系统的理解中发挥了重要作用。佐剂和自然感染可以通过佐剂效应发挥有效的免疫刺激活性，可导致自身免疫性疾病。强大的佐剂效应也可以用来开发新的抗肿瘤疗法和有效的疫苗。疫苗的目标是重现感染所提供的保护，同时最大限度地减少风险。在免疫细胞活化所涉及的分子机制的理解的最新进展为微调疫苗的发展提供了机会，并为佐剂效应通过激活特定性免疫模式来识别受体的提供了策略。

小编总结：

想起好莱坞的一部电影《僵尸世界大战》在人类面对未知病毒感染的大灾难面前，主角敏锐的发现了那些感染了其他疾病的病人群体自动对未知病毒免疫，从而指引科学家从生物免疫的角度找到了解决办法。这一方法显然不是导演脑洞大开，天马行空的杜撰，它就是科学家们常说的宿主免疫。这个概念取决于免疫分子能否有效适应性地抓取结合受体的结构，这影响到感染宿主的存活问题。而我们已知佐剂向来就有增强抗原呈递的能力。为此科学家们研究了传染病本身在感染机制中出现的自然佐剂效应，及病毒感染下的自身免疫，这两方面的研究如果能够取得突破应用于新的佐剂研发生产上，那很可能会为人类抗病毒疫苗的开发作出巨大的贡献。

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