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在临床试验中，不管是有效性指标还是安全性指标，实验室的化验结果超出检测值的正常范围在临床中经常可见，但凡参加过临床试验的人员都知道，当受试者参与试验之后，研究者经常被要求评判化验单和检测报告上的异常值，评判的主要目的之一是决定这个异常值是否作为药物不良事件(AE)进行记录。在评判过程中，申办单位经常要求研究者在化验单中的异常值那一栏判断异常有临床意义(clinical significant，CS)或异常无临床意义(no clinical significant，NCS)，而一旦标识为异常临床意义，就会被认定为一个需要详细记录六要素的AE，进而填写到病例报告表(CRF)中，作为临床试验安全数据库中的数据。研究者经常在临床判定过程中无所适从，异常值超出多大范围才可判定为有临床意义，本文中，我们总结、分析了若干药物临床试验研究者在异常值判定的结果，对在临床研究过程中有关异常值的判定提出自己的若干意见和建议。

1.何为异常值的临床意义

异常值在统计过程中指样本中的个别值，其数值明显偏离他(或他们)所属样本的其余观测值，也称异常数据，离群值。在临床过程中，异常值指检测值偏出了实验室的正常值范围。有临床意义指检查数值和正常标准值有差异，对临床疾病的诊断具有一定的参考价值，而无临床意义就是指检查数值的异常，可能由于生理或正常情况下可能出现的变化，对诊断疾病没有判断依据和价值，在临床操作过程中医师往往会建议患者要定期复查，动态观察，本次无意义，如果有进一步演变就有意义了。而在临床试验过程中是否有临床意义，到底是针对临床疾病的诊断还是针对临床试验中观察药物的角度考虑，从不同的角度会有不同的意见。

2.异常值的临床意义如何判定

在临床试验过程中，化验结果低于或高于“参考值”不一定是病理状态或患了某种疾病，因为“参考值”只是一个用于参考、指导判断的数值，实际上是正常人群中绝大多数人的平均数值，是一个统计学上的概念，同时化验结果也受很多因素的影响，与患者的年龄、种族、性别、饮食、运动等有关，又受血样采集、血样运输条件、贮存方法、血样预处理的影响，医师见到化验结果后，也不是单凭参考值就判断有没有疾病，而要结合患者的症状、体征、其他辅助检查等综合分析，最终才会得出患有什么疾病的正确判断。在看化验单后一般只重视最关键的项目就能掌握最重要的信息了，例如血常规化验单，关键要看的主要指标：白细胞总数、红细胞总数、血红蛋白和血小板，而其他一些次要指标正常的情况下出现高或低，不在参考值范围内，不能说明有疾病；而当主要指标出现不正常时，这些次要指标全部发挥作用，可作为判断疾病的重要依据。医师见到化验项目中主要指标明显不正常时，一定会要求患者进一步检查，再结合其他化验、检测结果综合考虑，以便对患者做出正确的诊断与治疗。

在临床试验过程中有无临床意义这个概念是一个比较模糊的概念，临床判断没有明确的标准，对受试者入组前后的化验值应有不同的理解，在入组前的所有化验结果，应等同临床患者一样，对能作出某种疾病诊断或需要对症处理的，应判定为异常有意义。而对出组的受试者来说，如果方案中有明确规定，如某项值超出正常值上限多少，可以认为是有意义等，这样当然理解起来很直观。多数情况下，在方案中没有涉及具体的要求，对检测值的结果只是临床有效性与安全性检查的一个方面，研究者在临床判定过程中应结合其他化验、检测结果综合考虑。

有时一个异常值可能是仪器等外界因素引起；

如果只是某项单个值的检测值出现异常，那么需要考虑所用药品是否有文献方面的报道、疾病关联等；

如果是某项值轻微的升高，又找不出相关的证据来支持，多数只是作为一过性的，认为异常无意义；

如果某项值升的很高很高，那么首先应该是复查确认，如果仍然如是，一般认为是有意义；

而对于健康受试者参与的I期临床试验，因没有其他合并用药，出组后所有的异常值均应认为有临床意义，需要受试者复查确认。

有时一个异常值可能是仪器等外界因素引起；

如果只是某项单个值的检测值出现异常，那么需要考虑所用药品是否有文献方面的报道、疾病关联等；

如果是某项值轻微的升高，又找不出相关的证据来支持，多数只是作为一过性的，认为异常无意义；

如果某项值升的很高很高，那么首先应该是复查确认，如果仍然如是，一般认为是有意义；

而对于健康受试者参与的I期临床试验，因没有其他合并用药，出组后所有的异常值均应认为有临床意义，需要受试者复查确认。

临床有无意义和是否AE是不同的概念，临床有意义并一定是AE；某个实验室的检查是否有临床意义，应该和患者本身所患的疾病及所表现的症状相关。比如某个实验室检查是异常，恰巧患者本身也有相关临床症状或者疾病有关，通常医师应该判断为临床有意义；如果患者没有相关的临床症状和疾病支持，研究者应该考虑是否是一过性的数值，一般判断其为无临床意义，但是这次实验室检查异常是否为AE，这个需要研究者比较患者前后的临床数据，AE的判断是有个对比，从无到有，从轻到重的过程。当然，如果是AE，这个异常首先是有临床意义的。

受试者签署了知情同意书后的第一次访视的实验室检查，存在部分值异常，研究者要判断异常是否有临床意义，一定要有相关的既往史，或者此次访视诊断出的相关疾病记录到既往史中，若无法诊断为相关疾病，则判定为无临床意义。而在试验出组过程中的实验室检查，之前的异常有意义的数值如果没有进一步的变化，则可判为无意义，而正常的转变成异常有意义和之前异常有意义的指标更异常有意义了，可参考常见不良事件评价标准(CTCAE)的判定标准，如分级程度升高，从I级到II级，则要记录AE，并要求对所有的AE进行复查追踪。

受试者出组后，什么样的异常值应记录为AE?关于AE的定义，药物临床试验质量管理规范( GCP)有明确规定：不良事件(adverse event，AE)是指病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。在广东省药学会药物临床试验专业委员会的安全评价广东共识中，对临床治疗过程中实验室检测值的异常加重或新出现的实验室检测异常均判断为AE。但在临床过程中，研究者对实验室检查异常都算AE或某项指标异常判定为AE肯定有异议。在临床实际过程中如果单纯某项指标异常无临床意义则不判定为AE，实验 室异常到什么程度才算有临床意义，具体的检测项目应有不同的标准。如果方案没有特殊规定，则主要由研究者判断，因为临床研究不是纯客观的，就如在统计过程中P