肿瘤微环境中的代谢情况可影响肿瘤细胞的免疫代谢，从而影响癌症患者免疫治疗后的预后。理解肿瘤与免疫细胞的交互作用可进一步促进癌症治疗的发展。2022年11月瑞士洛桑洛桑大学基础肿瘤学系的   Kung-Chi Kao 等人于《nature cell biology》杂志上发表了一篇名为《Metabolic communication in the tumour– immune microenvironment》的综述。作者阐述了肿瘤细胞如何调节不同类型的免疫细胞代谢，并讨论了二者之间的相互作用。现介绍如下：

代谢不良的肿瘤微环境对肿瘤浸润免疫细胞形成屏障，并影响免疫疗法后的临床预后。癌细胞与其邻近免疫细胞之间的代谢通讯可以决定免疫反应的幅度和类型，突出了代谢交互潜在参与免疫监视和逃逸途径。在这篇综述中，作者探讨肿瘤免疫代谢交互，并讨论有利于抗肿瘤免疫反应的潜在营养限制策略。

细胞代谢与细胞增殖、存活和功能密切相关。为了满足肿瘤细胞过度增殖的需要，肿瘤细胞经历了有氧糖酵解(沃伯格效应)——主要表现为高葡萄糖消耗和乳酸生成。随着营养素的消耗和代谢物的产生，有人提出肿瘤细胞可以塑造肿瘤微环境(TME)中的代谢环境。随着对免疫细胞中代谢程序化的新兴重视，研究 TME 中的免疫代谢可以更好地理解肿瘤-免疫细胞交互并进一步促进癌症治疗的发展。在这篇综述中，作者集中讨论了肿瘤细胞如何调节不同类型的免疫细胞(包括 CD8 + T 细胞，调节性 T 细胞(Treg 细胞) ，巨噬细胞和髓源性抑制细胞(MDSCs))的代谢，并讨论免疫编辑过程中的肿瘤-免疫代谢相互作用。最后，作者回顾了针对癌症治疗的免疫代谢的新兴治疗策略。

肿瘤介导的免疫细胞代谢调节

在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞不断吸收营养物质以支持其快速增殖。这些过程在很大程度上影响了 TME 的特征，包括改变营养供应、缺氧和免疫抑制代谢物的产生。所有这些代谢变化都可以调节免疫细胞存活和功能，最终有利于免疫逃逸和肿瘤进展，如最近几篇综述所示(图1)。在这里，作者重点关注最近的发现，揭示了肿瘤可以影响TME中免疫细胞的代谢机制。  

葡萄糖代谢和乳酸

肿瘤细胞通过增强的有氧糖酵解消耗大量的葡萄糖，导致肿瘤间质液中葡萄糖水平降低。鉴于糖酵解是 T 细胞增殖和发挥效应功能所必需的，因此推测肿瘤细胞可以通过降低肿瘤中的葡萄糖利用率来阻碍 T 细胞功能。为了满足葡萄糖缺乏时的代谢需求，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)可能被迫增加氧化磷酸化(OXPHOS) ，这会损害线粒体，从而增加活性氧类(ROS)的水平。最终，葡萄糖的不可及性和去极化线粒体的积累相互协同，重新编程 TILs，导致功能障碍和衰竭。

图1. 肿瘤介导的免疫细胞代谢调节。  

值得注意的是，髓系细胞在肿瘤中的数量超过淋巴细胞。活体内脱氧葡萄糖追踪显示，尽管大部分葡萄糖被肿瘤细胞消耗，但肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)在每个细胞的基础上表现出最高的葡萄糖摄取能力。一般来说，巨噬细胞可以大致细分为高度依赖糖酵解的促炎巨噬细胞(M1)和表现出增强的 OXPHOS 和脂肪酸氧化能力的抗炎巨噬细胞(M2)。在葡萄糖缺乏的条件下，巨噬细胞向 M2样表型转化，并根据其基因表达谱和功能显示降低的糖酵解，促进各种类型的实体瘤和血液癌症中的癌症进展。然而，M2巨噬细胞是否依赖于糖酵解仍然存在争议。与周围的单核细胞或中性粒细胞相比，肿瘤浸润的MDSCs表现出增强的糖酵解和OXPHOS，糖酵解对它们在肿瘤中的增殖和存活至关重要。  

然而，葡萄糖剥夺并不是所有癌症类型的普遍特征，这表明在考虑细胞如何吸收TME内的营养时，除了外部营养水平外，细胞内在营养摄取能力也需要考虑在内。  

由高度糖酵解肿瘤细胞产生的乳酸积累是 TME 的一个共同特征。高乳酸浓度会损害 CD8 + T 细胞的增殖、细胞因子的产生和细胞溶解活性。在低葡萄糖和高乳酸的环境中，乳酸通过乳酸脱氢酶转化为丙酮酸，从而降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸水平。降低的 NAD: NADH 反过来阻断 T 细胞的糖酵解。此外，以前的工作已经证明，由乳酸积累引起的酸性也诱导 TIL 中的无能状态，并且细胞内酸化可以降低活化的 T 细胞表达的核因子和细胞存活。有趣的是，体内中和肿瘤酸性可以改善对免疫检查点阻断的反应，强调酸性在调节 TIL 功能中的重要性。值得注意的是，乳酸最近被证明可以提高 CD8 + T 细胞的细胞毒性。这些相互矛盾的发现突出了这样一种可能性，即细胞利用乳酸和缓冲 pH 变化的能力可以决定乳酸是否对 T 细胞产生有害或有益的影响。

与效应T细胞相比，叉头盒蛋白P3 (FOXP3)在Treg细胞中的表达抑制糖酵解途径，同时促进OXPHOS。与外周Treg细胞相比，肿瘤浸润的Treg细胞表现出更低的糖酵解活性，但保持了较强的抑制活性，这表明肿瘤内Treg细胞在低糖环境下完全发挥功能。此外，乳酸可以促进肿瘤中Treg细胞中程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)的表达。除了激活肿瘤中的CD8+ T细胞外，PD-1阻断还激活Treg细胞并增强其抑制活性，从而影响免疫疗法的疗效。

与效应T细胞类似，巨噬细胞的促炎反应也被乳酸所减弱。从机制上讲，GPR81 -一种与乳酸结合的G偶联蛋白受体抑制Yes1相关转录调节因子和核因子-κb活化，从而抑制巨噬细胞活化。相反，乳酸通过缺氧诱导因子1α (HIF-1α)和/或线粒体代谢依赖的方式促进TAM M2极化和MDSC分化和扩增。此外，乳酸摄取可以促进TAMs和MDSCs中程序性死亡配体1 (PD-L1)的表达，这有助于肿瘤的免疫抑制。  

氨基酸剥夺

在T细胞受体刺激下，T细胞迅速上调氨基酸转运蛋白以支持其增殖和效应功能。氨基酸不可及性会严重损害T细胞的激活和功能。在这里，作者关注的是在TME中被剥夺的氨基酸及其对免疫细胞的影响。T细胞和骨髓细胞对每种氨基酸的依赖性已在其他地方进行了总结。  

在非必需氨基酸中，谷氨酰胺(Gln)的关键作用已被充分证明。去除Gln会抑制T细胞的增殖和细胞因子的产生，而补充Gln前体不能恢复表型，这表明T细胞严重依赖细胞外Gln摄取，而不是激活后重新合成Gln。有人推测TILs无法获得足够的Gln1。在人类三阴性乳腺癌中，Gln代谢基因标记与细胞毒性T淋巴细胞基因标记负相关。肿瘤细胞中谷氨酰胺酶(谷氨酰胺代谢的关键酶)的基因消融可提高谷氨酰胺浓度并增加肿瘤中的T细胞浸润。Gln对于辅助性T型1细胞(TH1细胞)的分化也是至关重要的。Gln剥夺或其转运体的遗传缺失会损害TH1细胞的分化，而有利于Treg细胞的分化，并且在Gln剥夺条件下分化的Treg细胞在体内的持久度增加。在体内感染时，Gln阻断可增加Treg细胞的频率。出乎意料的是，在体内和体外，使用6-重氮-5-l-氧-去甲亮氨酸(DON)阻断Gln，通过有利于OXPHOS而不是糖酵解，增强CD8+ T细胞的激活和记忆形成，从而促进抗肿瘤免疫。Gln剥夺和阻断之间的差异可能源于Gln可利用性。虽然DON可以抑制广泛的谷氨酰胺利用酶，但CD8+ T细胞仍然可以较低的水平摄取和代谢谷氨酰胺，这可能足以支持T细胞的反应。此外，Gln代谢还调节其他免疫细胞的表型和功能，如巨噬细胞。据报道，Gln支持M2分化，DON将M2样TAM和MDSCs重编程为促炎表型，表明Gln阻断不仅影响肿瘤和T细胞，也影响TAM，这可能重塑抗肿瘤免疫并导致差异。有趣的是，TAM可以上调谷氨酰胺合成酶以产生谷氨酰胺，即使在谷氨酰胺利用率低的TME中，也支持其向M2表型倾斜。

除谷氨酰胺外，其他非必需氨基酸如精氨酸(Arg)和天冬酰胺(Asn)已被报道在TME中被剥夺。激活后，T细胞迅速代谢精氨酸以支持其增殖和存活。精氨酸调节T细胞从糖酵解到OXPHOS的代谢，促进中枢记忆样细胞的形成和抗肿瘤活性。精氨酸和亮氨酸(Leu)也支持雷帕霉素复合物1 (mTORC1)活性的最佳哺乳动物靶点，以维持活化Treg细胞的功能。然而，精氨酸可能不是外周组织中Treg细胞维持所必需的。除了肿瘤外，TAM和MDSCs也高度表达精氨酸酶。白细胞介素-4 (IL-4)、IL-10、乳酸和缺氧可诱导巨噬细胞中精氨酸酶的表达。一方面，Arg的缺乏削弱了T细胞的反应。另一方面，增加的鸟氨酸抑制CD8+ T细胞的活化和细胞毒性。

与其他氨基酸不同，Asn以独立于代谢的方式促进CD8+ T细胞活化。Asn被吸收到细胞中，直接与淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)结合，增强T细胞受体信号传导活性，而不是被进一步代谢。Asn的消耗严重损害CD8+ T细胞的激活和记忆的形成。然而，肿瘤细胞也可以利用Asn来支持其增殖，需要进一步的研究来评估补充Asn作为癌症治疗的可行性。

在所有必需氨基酸中，蛋氨酸(Met)在T细胞存活和效应功能中起着最重要的作用，因为蛋氨酸缺乏会导致T细胞凋亡并在激活后影响细胞因子的产生。此外，有充分证据表明，肿瘤细胞、TAM和MDSCs高度表达吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)，以代谢色氨酸(Trp)，色氨酸是T细胞扩增和TME72-74中功能所必需的另一种氨基酸。  

总之，尽管上面讨论的所有新证据，氨基酸组成在不同的肿瘤类型和位置上是变化; 因此，氨基酸剥夺的潜在机制和生物学后果是有高度特异性的。  

脂质代谢和毒性

由于肿瘤细胞中强大的脂肪生成活性和脂肪细胞的积累，TME富含脂质，包括脂肪酸、脂蛋白和胆固醇。树突状细胞中的脂质积累诱导内质网应激，从而降低抗原呈递能力。然而，TAM也可以通过凝集素受体(如巨噬细胞诱导的Ca2+依赖性凝集素受体(Mincle))以CD36不依赖的方式摄取肿瘤来源的脂质。肿瘤源性脂质刺激TAM的内质网应激反应，促进其存活和促肿瘤活性。

同样，在肿瘤代谢挑战中，CD8+ TILs增加脂肪酸摄取和分解代谢，以支持其生存和发挥功能。然而，胆固醇积累引起的内质网应激会导致T细胞衰竭。脂质摄取和过氧化作用的增强可导致高氧化应激，从而导致CD8+ T细胞功能障碍和铁凋亡。相反，抑制CD8+ TILs的脂质代谢可以恢复其抗肿瘤反应。关于脂质摄取和代谢如何影响CD8+ T细胞功能发现可能是由于T细胞在维持抗氧化反应的同时参与脂质氧化的能力，因为氧化酶体增殖激活受体(PPAR)激动剂和PPAR-γ共激活因子-1α (PGC1α)过表达可以增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

缺氧

由于肿瘤细胞的高耗氧率和肿瘤内异常的血管系统，缺氧是实体瘤最常见的特征之一。缺氧可以抑制mTORC1从而抑制糖酵解，并促进TAMs的血管生成活性。此外，HIF -1α -一个众所周知的对缺氧反应的主要调节因子支持M2极化和抑制活性。事实上，M2样TAM优先存在于缺氧区，而M 1样TAM优先存在于常氧区。同样，在MDSCs中，缺氧诱导的HIF-1α信号传导可促进PD-L1和IL-10的表达，从而增强其抑制活性。  

在体外，在低氧条件下，T细胞表现出细胞因子产生、活力、增殖和代谢降低的现象。在肿瘤中，缺氧经历的CD8+ TILs表现出一种最终耗尽的表型，伴随着去极化线粒体的积累和线粒体适应度的降低。然而，HIF-1α不参与肿瘤缺氧诱导的T细胞功能障碍。缺氧也能促进肿瘤细胞中PD-L1的表达。PD-1信号不仅损害T细胞的糖酵解和氨基酸摄取，而且还将T细胞的代谢偏好重编程为脂解和脂肪酸氧化。此外，缺氧还增强了其他抑制受体的表达，如CTLA-4、淋巴细胞活化基因3 (LAG-3)和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3 (TIM-3)在T细胞上的表达，有助于免疫抑制TME。

虽然缺氧会增加静息CD4+ T细胞中FOXP3信使RNA水平，但缺氧诱导的HIF-1α会损害Treg细胞的分化，这表明缺氧对Treg细胞的稳定性有害。令人惊讶的是，Treg细胞在TME中具有持续的抑制功能，这意味着Treg细胞可能具有专门的代谢程序来处理缺氧应激。因此，有必要了解Treg细胞如何适应TME中的缺氧，这可能有助于CD8+ T细胞在癌症免疫治疗中的代谢治疗。

免疫调节中的肿瘤代谢重编程

癌症免疫调节是免疫细胞通过消除、平衡和逃逸三个阶段约束和促进肿瘤发展的过程。通过这些过程，肿瘤免疫原性下降是原发性和适应性免疫抑制机制协同作用的结果。此外，肿瘤细胞在对免疫疗法产生初始反应后也可能获得耐药性。有趣的是，新出现的研究表明，癌细胞对致癌突变、微环境应激和潜在的免疫攻击的代谢适应有助于免疫逃避，这突出了肿瘤免疫代谢交互在抗肿瘤免疫产生耐药性中的关键作用(图2)。在这里，作者总结了这一主题的最新发现，并讨论了抗肿瘤免疫反应如何指导肿瘤细胞的代谢偏好。

图2. 代谢介导的免疫逃逸机制。    

针对TME中免疫代谢和代谢交互的营养干预

营养干预最初被认为是通过中断肿瘤细胞的代谢需求来抑制肿瘤生长，现已被证明可以靶向免疫代谢并改变TME中的代谢交互(图3)。已知饮食方法对癌症和免疫细胞的代谢都有直接影响。例如，生酮饮食(也称为极低碳水化合物饮食)已被证明对几种类型的癌症具有抗肿瘤作用。生酮饮食可以促进效应T细胞的功能，同时阻碍肿瘤细胞的葡萄糖摄取。然而，据报道，生酮饮食促进了嗜脂肪肿瘤的发展。在急性髓系白血病模型中，单独生酮饮食促进了荷瘤小鼠的疾病进展。因此，在用生酮饮食治疗患者之前，了解癌细胞的能量来源是必要的。

以必需氨基酸为重点的营养干预也可以影响抗肿瘤反应。有趣的是，一些氨基酸增强抗肿瘤免疫，而另一些则参与肿瘤的发展。因此饮食方案应与其他类型的癌症治疗相结合，以改善患者的临床结果。

热量限制是治疗癌症的另一个有趣的营养干预措施。它的定义是长期减少推荐每日卡路里摄入量的10-50%，并且已被证明可以通过降低癌症和其他与年龄有关的疾病的风险来显着延长动物和人类的寿命。热量限制可能通过抑制肿瘤细胞的合成代谢和中断肿瘤细胞和免疫细胞之间的代谢串扰来改变TME中的营养可利用性。  

尽管最近的研究证明了其显著的治疗效果，但热量限制对患者来说可能不能很好地耐受，特别是对于患有癌症和恶病质的，他们可能出现免疫力下降、心脏健康状况不佳、贫血和骨质疏松。

图3. 营养干预对TME的影响。    

一种替代热量限制的方法是间歇性禁食，它被定义为短时间内不吃任何食物(除了水)，然后在一段时间内正常进食。间歇性禁食可以激活人体的脂肪分解、脂肪酸氧化和糖异生。与热量限制类似，间歇性禁食时营养物质可用性的降低将ATP转化为AMP，从而抑制mTOR信号通路并诱导自噬。间歇性禁食通过下调应激反应酶血红素加氧酶-1，促进CD8+ T细胞进入肿瘤。此外，间歇性禁食已知可以降低癌症发病率和化疗毒性，还可以控制癌症的代谢和增殖。总之，这些发现表明间歇性禁食比限制热量摄入对癌症患者更安全，同时改善了治疗效果。

总结

肿瘤免疫交互无疑会改变免疫细胞和癌细胞的代谢和表观遗传修饰。研究免疫细胞中肿瘤介导的代谢调节和癌症免疫编辑的机制将使我们确定更具特异性和毒性更小的新治疗靶点。此外，癌症中其他免疫细胞的代谢，如自然杀伤细胞和CD4+ T辅助细胞，仍然很少被探索。需要更多的努力来研究这些细胞亚群在肿瘤免疫交互中的作用。正如最初设想的那样，免疫系统被设想为防止早期转化细胞的生长。然而，目前的证据表明，肿瘤免疫原性也受到免疫环境的影响，导致T细胞功能障碍和免疫治疗受到抑制。癌细胞暴露于TH1细胞因子IFN-γ有助于免疫抑制分子(如PD-L1和IDO)和增殖调节剂(如CDKN1A和Myc)的表达，这是适应性免疫抵抗的机制。IFN-γ -147或癌基因/肿瘤抑制基因的染色质调节也调节关键的代谢途径，而代谢物如乳酸盐可以直接促进表观基因组重编程，从而重新连接癌症和基质细胞的代谢，高度提示肿瘤浸润免疫细胞在癌症代谢适应和代谢引导的免疫逃逸中的潜在作用。综上所述，靶向肿瘤相关代谢途径是预防癌症进展和引发免疫监视的关键。  

编译：刘洋洋，翁梅琳

审校：张军，缪长虹

参考文献：

Kao KC, Vilbois S, Tsai CH, Ho PC: Metabolic communication in the tumour-immune microenvironment. Nat Cell Biol 2022, 24(11):1574-1583. doi: 10.1038/s41556-022-01002-x  

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