肝硬化的特征是持续肝内炎症、细胞外基质重塑和胶原沉积[1]，随病情进展，门静脉压力逐渐升高，临床表现为腹水、黄疸、凝血障碍、水肿等。一直以来，白蛋白作为血容量扩张剂用于改善血管充盈不足，预防自发性腹膜炎并发肝肾综合征（hepatorenal syndrome, HRS），联合血管收缩剂治疗HRS[2]，在肝硬化及其并发症中应用广泛。在《国际医院药学杂志》2021年《人血白蛋白：聚焦肝脏疾病》专刊上，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科谢青教授发表《白蛋白在失代偿期肝硬化中的作用：新概念、新前景》一文，重点介绍肝硬化发病机制的最新进展和白蛋白治疗的潜在能力，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。

一、肝硬化急性失代偿

和慢加急性肝衰竭的发病机制

急性失代偿（acute decompensation, AD）是指肝硬化患者出现肝性脑病、上消化道出血、HRS、自发性细菌性腹膜炎等并发症，是患者住院的主要原因。肝硬化AD患者发生肝功能衰竭和（或）肝外器官（如肾、脑）功能衰竭称为慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure, ACLF），是肝硬化患者最常见的死亡原因之一。

1. 全身性炎症

肝硬化代偿期、失代偿期、ACLF的外周血炎症分子如CRP、促炎细胞因子、抗炎细胞因子、趋化因子及氧化应激水平逐渐升高[3]，表明ACLF具有全身性炎症特点。其原因可能与细菌感染及细菌毒素入血、肝细胞坏死性凋亡及炎性坏死等变化[4]有关。前者释放病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs），后者引发损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns, DAMPs），二者共同被模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别后产生炎症分子、血管扩张剂和活性氧介导的全身炎症反应。

2. 免疫麻痹

ACLF患者的单核细胞对PAMPs刺激表现出“免疫麻痹”的特征，会抑制脂多糖相关Toll样受体4（TLR4）介导的免疫细胞炎症信号的诱导并降低炎症反应[5]。ACLF中M-MDSC细胞频数增加，导致T细胞增殖受抑制，产生TNF-α和IL-6的能力减弱，对大肠杆菌的吞噬能力降低[6]。另外，ACLF中单核细胞上表达HLA-DR减少，吞噬和氧化爆发能力受损，而谷氨酰胺合成酶抑制剂可改善吞噬功能和炎症反应[7]。综上，ACLF的中性粒细胞和单核细胞免疫功能受到抑制，更易发生细菌感染，抵御细菌的能力明显下降。

3. 免疫病理假说和细胞能量危机假说

脓毒症患者体内细菌感染引起细胞因子释放，激活固有免疫细胞释放细胞因子、蛋白酶和活性氧来抵御细菌入侵，但过度的炎症反应会造成组织损伤[8]。AD和ACLF的全身性炎症可能是通过类似的方式引起组织损伤，导致器官功能障碍或器官衰竭，然而目前还没有足够证据支持这一假说。

脓毒症中的全身性炎症需要大量营养物质和能量产生炎症因子、维持呼吸爆发和细胞迁移等免疫活动，机体必须把营养物质优先分配给免疫组织，非免疫组织通过减少能量需求来适应这一变化[9]。ACLF血液中发现比AD更强烈的蛋白质和脂质分解反应，且线粒体氧化酶受到显著抑制[10]，表明炎症推动了全身一致性的代谢改变，这一机制可能在器官衰竭的发生发展中发挥至关重要的作用（图 1）。

二、白蛋白治疗的潜在机制

1. 白蛋白的功能

白蛋白最直接的功能是维持血浆胶体渗透压[11-12]。然而近年来，白蛋白的多功能特性愈发受到重视，除了广泛的运输功能，其抗氧化功能表现为中和游离铜和铁限制氧化应激损伤，其Cys-34残基上的游离硫基具备还原活性，是活性氧和氮化物的自由基清除剂，也是体内谷胱甘肽还原系统重要的还原性巯基来源。另外，白蛋白作为免疫调节分子，可通过结合促炎介质如LPS，传递至TLR4激活固有免疫诱导炎症发生，可降低失代偿期肝硬化患者的炎性因子（IL-6、粒细胞集落刺激因子、IL-1ra和血管内皮生长因子）。

2. 白蛋白的结构与功能

肝硬化患者体内促炎、促氧化的微环境威胁白蛋白分子的结构完整性，其中Cys-34残基上游离巯基的氧化损伤是最常见的改变，氧化形式的白蛋白包括人非巯基白蛋白 1（HNA1）和人非巯基白蛋白 2（HNA2）两种[13]。白蛋白结构受损后，其结合、解毒、抗氧化和螯合金属离子能力随着疾病严重度加重而降低。由此，白蛋白的生物学功能与其循环量和结构完整性的假设引出了“有效白蛋白浓度”的概念，其确立不仅仅是白蛋白浓度的测量，更应重在功能的测定[14]。实际上，有效白蛋白浓度与失代偿期肝硬化疾病严重程度、白蛋白功能有独立的关联，且是预测ACLF和短期死亡率更好的指标。在此基础上，应当探索是否能用有效白蛋白浓度升高来代表临床治疗目标，并确定新的生物标志物。

3. 白蛋白的长期疗效

减少并发症发生、改善患者预后和生活质量、减少医疗费用是肝硬化临床诊疗中的重要问题，长期白蛋白治疗拥有一定潜力。ANSWER研究对比标准药物（standard medical treatment，SMT）或SMT加白蛋白治疗，白蛋白组肝硬化腹水患者18个月总存活率（77%）明显高于SMT组（66%），死亡风险降低了38%[15]。另一项研究中也发现SMT+白蛋白治疗组的24个月死亡率也明显低于单SMT组[16]。MACHT研究中，SMT加白蛋白和米多君或SMT+安慰剂的治疗在随访期间发生并发症或1年内死亡的概率没有显著差异[17]。比较发现，白蛋白剂量可能对其功能的发挥至关重要，只有高剂量白蛋白（1.5g/kg/周）才能改善稳定型失代偿期肝硬化患者的有效血容量和全身性炎症[16]。

三、总结和展望

肝硬化急性失代偿和慢加急性肝衰竭患者体内加剧的全身性炎症反应在肝硬化及其并发症的发生起到重要作用，肝病中白蛋白治疗前景广泛，但仍有诸多问题亟需解决：

1. 对每个肝病患者白蛋白受损的三个主要功能结构域（金属结合域、半胱氨酸-34结构域和结合位点）可以用钴结合试验、质谱或电子顺磁共振分别进行评估[18]，从而建立“有效白蛋白浓度”模型，以提高白蛋白输注的疗效、降低治疗成本。

2. 商品化白蛋白溶液中具有活性功能的巯基白蛋白含量仅占50%左右，近40%以HNA1的形式存在[19]，迫切需要新的方法提高白蛋白的质量以提升白蛋白的疗效。

3. 亟需深入研究肝硬化患者发生低蛋白血症的机制，阐明机制才能制定纠正低蛋白血症的有效措施。

4. 仍需更多严格设计和实施的临床研究为白蛋白在肝硬化人群中的治疗策略提供证据。

参考文献

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