烯烃复分解反应（olefin metathesis）一般指在金属催化下烯烃的C=C双键切断并重新结合的过程，包括交叉复分解和环化复分解。经过半个多世纪的努力，烯烃复分解反应已成为烯烃合成常用的手段，并广泛应用于有机合成和高分子材料等领域。2005年，瑞典皇家科学院将该年度的诺贝尔化学奖授予三位在烯烃复分解研究方面做出卓越贡献的化学家Yves Chauvin、Robert Grubbs和Richard Schrock。虽然距离获奖已有10多年时间，但研究烯烃复分解反应的相关报道依然活跃在各大顶级期刊上，究其原因主要在于烯烃复分解反应具有广阔的应用前景。交叉复分解反应是合成非环状烯烃的重要方法之一，但目前仍缺乏选择性合成Z或E构型三取代烯烃的途径，其阻碍在于缺少立体选择性和短寿命的亚甲基金属卡宾物种。

最近，波士顿学院的Amir Hoveyda教授展示了一种高立体选择性的交叉复分解反应，能选择性合成其他方法难以实现的线性Z或E构型的三取代烯基卤化物。该反应不仅对简单的烯烃底物具有很好的适用性，还可用于合成复杂的生物活性分子。相关成果发表在Nature 上，共同第一作者为Thach T. Nguyen和许民瑜（Ming Joo Koh）博士（注：许民瑜博士2018年7月将于新加坡国立大学成立课题组，招收博士研究生，同时招聘博士后和研究助理，详情请点击这里）。

Amir Hoveyda教授。图片来源：Boston College

2016年，Amir Hoveyda教授团队在Nature 和Science 上分别发表了关于烯烃复分解反应的两个突破性研究成果——E或Z选择性交叉复分解反应合成二取代烯基卤化物（报道一、报道二）。他们使用钼卡宾Mo-1或Mo-2作为催化剂，E或Z构型的1,2-二卤代乙烯参与复分解反应分别可以生成E或Z构型的烯烃。反应的立体选择性主要由与钼金属中心配位的大位阻芳基氧负离子控制。如图1所示，金属杂四元环中间体由亚甲基卡宾与二卤代乙烯通过环加成反应生成，其α-C上的卤原子取代基朝向金属杂亚氨基一侧时空间排斥作用最小，能量最有利，因此E型二卤代烯烃倾向于形成中间体I，Z型二卤代烯烃倾向于形成中间体III。此外，通过该方法合成烯烃的C=C双键上含有一个卤原子，可通过偶联反应发生进一步转化，间接提供了一种合成E或Z型二取代烯烃的方法。需要指出的是，作者并没有使用单卤代乙烯作为底物，主要考虑以下三点原因：（1）单卤代乙烯位阻太小，容易发生自身复分解（homo-metathesis）；（2）单卤代乙烯与另一单取代烯烃发生复分解反应会生成乙烯，乙烯导致不稳定的亚甲基金属卡宾生成，降低催化剂效率；（3）单卤代乙烯参与反应时，生成不同构型产物的金属杂四元环过渡态的能垒差别不明显，不利于控制反应的立体选择性。

图1. Z/E选择性交叉复分解反应合成二取代的烯基卤化物

基于此，作者希望将这一方法扩展到三取代烯基卤化物的合成，以1,1-二取代烯烃1a与二氯代乙烯Z-2作为底物，在类似的催化条件下反应效果并不理想，不仅产物的E/Z选择性有待提高，而且还需要较高负载量的Mo-1或Mo-2催化剂才能保证可观的转化率。如图b所示，他们认为催化剂i首先与1a发生复分解反应生成二取代亚甲基卡宾ii，ii继续与Z-2发生复分解反应生成氯代亚甲基卡宾iii，iii与1a发生[2+2]环加成形成钼金属杂四元环iv，iv进行逆[2+2]环加成生成E-3a以及亚甲基卡宾v，v与Z-2发生复分解再生iii，iii进入下一个催化循环。从以上反应历程可以看到，反应在催化循环中存在两种至关重要的中间体——氯代亚甲基卡宾iii和亚甲基卡宾v，前者最初由活性差的二取代亚甲基卡宾生成，后者不稳定寿命短，这是催化剂效率低的原因。催化剂选择性差的原因在于生成E型产物的金属杂四元环中间体为iv，其β-C上的两个取代基距离金属中心的OAr取代基较远，与邻位体积较小的Cl原子的位阻效应成为主导立体选择性的因素，因此只有β-C上的两个取代基大小差别较大时，如使用E-3b作为底物，反应才能获得优秀的E选择性。作者认为使用三取代烯烃E-6作为底物可以同时解决以上两个问题，如图c所示，反应中起始的氯代亚甲基卡宾iii可以由催化剂i与Z-2直接发生复分解产生，催化循环中不再形成亚甲基卡宾v，取而代之的是更稳定的亚乙基卡宾vi。反应中立体选择性由大位阻的OAr基团主导，更倾向于通过金属杂四元环中间体vii，α-C上的甲基朝向亚氨基一侧时生成E构型的烯烃。此外，由于金属杂四元环中间体vii由氯代亚甲基卡宾iii与三取代烯烃E-6反应生成，因此反应产物的构型同三取代烯烃的构型相关，与二卤代烯烃的构型无关，使用Z-6作为底物应该可以得到Z构型的产物。

图2. Z/E选择性交叉复分解反应合成三取代烯基氯化物的探索。图片来源：Nature

事实证明，作者的这一猜想是正确的。在1 mol%负载量Mo-2的作用下，三取代烯烃E-6与二卤代乙烯E-2反应，能以95/5的E/Z选择性生成E-3a（转化率98%，产率81%），而Z-2为底物时产物的收率仅为50%；在3 mol%负载量Mo-1催化剂的作用下，E-9与Z-2反应，能以98/2的E/Z选择性生成E-3b（转化率98%，产率90%）。相比于1,1-二取代烯烃E-1a和E-1b作为底物，三取代烯烃参与反应时催化剂的用量更低，反应时间更短，产物立体选择性也更好。此外，使用Z-6作为底物时，反应也能以9/91的E/Z选择性得到Z-3a。由此可见，反应产物的构型与三取代烯烃的构型一致，而二卤代烯烃的构型仅对产物的收率有较大影响。

图3. 三取代烯烃参与的复分解反应生成Z/E三取代的烯基氯化物。图片来源：Nature

利用这一方法，作者又合成了其他E或Z构型的三取代烯基氯化物，反应的化学选择性、立体选择性和收率都十分理想，官能团兼容性也较好。

图4. Z/E三取代烯基氯化物的底物适用性考察。图片来源：Nature

作者又对两种截然不同的立体选择性的产生原因进行了解释。金属杂四元环I和II由E构型的烯烃与氯代亚甲基卡宾iii发生环加成得到，其中α-C上的甲基与OAr基团空间排斥最小的I在能量上更有利，生成E构型的复分解产物；金属杂四元环中间体III和IV由Z构型烯烃与氯代亚甲基卡宾iii发生环加成得到，α-C上甲基与OAr基团空间排斥最小的III在能量上更有利，生成Z构型的复分解产物，但RL与Cl之间的空间排斥作用导致III在能量上的优势并不是十分明显，导致Z选择性并不理想。

图5. 反应立体选择性的可能解释。图片来源：Nature

使用1,2-二溴乙烯合成三取代烯基溴化物的结果并不理想，而通过使用不同卤原子取代的Z-10作为底物，反应能够生成以溴代产物为主的顺式或反式烯烃。与Br原子相比，F原子的电负性更强，原子半径也更小，反应中取代的亚甲基金属卡宾i或vi与Z-10倾向于经过渡态A发生复分解反应，生成溴代亚甲基卡宾iii'，随后通过iii'与三取代烯烃反应生成溴代的复分解产物。

图6. Z/E三取代烯基溴化物的合成。图片来源：Nature

图7. 溴代产物和氟代产物选择性的可能解释。图片来源：Nature

为了展示这种方法的实用性，作者还利用该反应成功合成了Indiacen B、Coibacin、Kimbeamide A和Pateamine A四种生物活性的化合物，并具有良好的收率与E/Z选择性。

图8. 生物活性分子的合成。图片来源：Nature

——总结——

Amir Hoveyda教授团队在以往工作的基础上实现了Mo催化Z/E选择性的交叉复分解反应，由此合成三取代的烯基卤化物。通过对烯烃结构的探索与思考，他们发现在Mo催化剂与二卤代乙烯的参与下，使用三取代烯烃作为底物时，反应的催化效率和立体选择性要比使用二取代烯烃作为底物时效果更好。其原因在于反应过程中形成稳定的亚乙基卡宾以及能量差异较大的金属杂四元环中间体。此外，作者还利用该方法合成了结构更为复杂的生物活性分子。结合复分解反应和偶联反应，该方法可进一步用于合成其他三取代烯烃，具有更广阔的应用前景。相信在不久的将来，Z/E选择性四取代烯基卤化物的合成也会实现。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Synthesis of E- and Z-trisubstituted alkenes by catalytic cross-metathesis

Nature, 2017, 552, 347, DOI: 10.1038/nature25002

许民瑜博士简介

许民瑜（Ming Joo Koh），新加坡国立大学助理教授，博士生导师。2012-2018波士顿学院博士和博士后（导师：Amir H. Hoveyda教授），2018/07将回新加坡成立独立课题组。目前已发表SCI 论文14 篇，其中包括Nature、Science、Angew. Chem. Int. Ed. 等。

许民瑜课题组，将从事催化有机合成方法学的研究。主要目标是开发可持续和有利的催化解决方案，解决化学合成中的关键和未解决的问题。研究方法将并采用丰富和廉价的催化剂，利用复杂分子直接和前所未有的断开来设计实用的立体选择性方法，促进化学、制药和聚合物行业的重要化合物的的制备。欢迎优秀学子报考博士研究生，同时招聘博士后和研究助理，将提供具有竞争力的薪酬待遇。

招聘启事：http://www.x-mol.com/news/10733

Ming Joo Koh

http://www.x-mol.com/university/faculty/47854

Amir Hoveyda

http://www.x-mol.com/university/faculty/2140

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