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撰文丨李杰，上海睿智副总裁

药物上的硝基是把双刃剑。它既能带来毒副作用，但它的毒性常常与药效相伴随，如杀灭寄生虫、细菌、肿瘤细胞等。

硝基是一个结构警示物，在药物设计中是众所周知的毒性基团。因为硝基的毒性问题，经验丰富的药物化学家大多会避免硝基。很多含硝基的药物有致突变性和遗传毒性[1]。

然而，与腈基和砜基一样，硝基是最强的吸电子基团之一。硝基对于某些药物的药效是必不可少的。同时，生物还原性使得含硝基的药物成为前药。硝基咪唑这一类的抗菌剂，就是通过这种作用机制发挥作用的。

当硝基在药物中能起作用时，它的效果会非常好。

詹姆斯·布莱克开创了组胺受体-2拮抗剂治疗消化性溃疡的领域。他和他的同事们发现的西咪替丁（1），在1978年成为有史以来第一个“重磅炸弹”药。然而，西咪替丁（1）的半衰期短，可引起轻微皮疹。它与雌性激素受体结合，因此具有严重的雌性激素效应，导致男性乳房发育。

此外，西咪替丁（1）是细胞色素P450的底物，因此有可能引起药物相互作用。葛兰素史克发现了一种更好的组胺受体-2拮抗剂雷尼替丁（2）。尽管有硝基存在，雷尼替丁（2）却没有西咪替丁（1）的几个副作用。葛兰素史克以比西咪替丁高50%的价格出售雷尼替丁。同样，礼来的尼扎替丁（4）也与默克的法莫替丁（3）类似。尽管存在硝基，尼扎替丁（4）还是非常安全的。 

艾比的神奇抗癌药物Bcl-2抑制剂维奈托克（6）是一个很好的例子，完全回避硝基苯结构警报会适得其反。艾比临床试验中的Bcl-2抑制剂之一是纳维托克（5）。其三氟甲基磺酰基是有意设计的以取代硝基。

但纳维托克（5）没有选择性，也与Bcl-xL结合，并诱导循环血小板数量的快速、浓度依赖性地减少。这种基于机制的血小板减少症是单药纳维托克治疗对患者的剂量限制性毒性，限制了将药物浓度控制在高效范围内的能力。相比之下，维奈托克（6）对Bcl-2具有选择性抑制作用，从而保护血小板。许多因素促成了维奈托克（6）的成功，但硝基苯结构并未妨碍其卓越的疗效和安全性。

最近批准的大多数含硝基的药物都是抗生素。2017年，FDA批准小野制药的奥匹卡朋（7）作为帕金森病患者左旋多巴的辅助疗法。奥匹卡朋（7）是儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的长效外周选择性抑制剂。

显然，在邻苯二酚环上引入强吸电子硝基可改善COMT抑制，因为硝基不仅存在于奥匹卡朋（7）上，而且还普遍存在于其他COMT抑制剂上，如托卡朋(10)、恩他卡朋 (11)、奈比卡朋等[3]。

2019年，欧洲药品管理局（EMA）批准非西咪唑（8）用于治疗昏睡病。与硝基咪唑类抗生素一样，非西咪唑（8）上硝基的存在对其药理活性至关重要。硝基咪唑类抗生素的作用机制包括通过硝基还原酶将药物还原为反应性代谢产物，如羟胺，然后通过复合物形成或链断裂造成对DNA的攻击和破坏。[4]在某种程度上，硝基咪唑可被视为前药。

含硝基苯基和苯胺的药物的代谢产物中可能含有亚硝基苯，这可能与广泛的诱变、遗传毒性和致癌特性有关：[5][6] 

由于硝基代谢物中含有高反应性的化合物，因此许多硝基芳基药物引起毒性，特别是肝脏毒性就不足为怪了。老一代骨骼肌松弛剂丹曲林（9）的标签上有肝脏毒性警告。托卡朋（10）和恩他卡朋（11）是用于治疗帕金森病的选择性和可逆性儿茶酚型儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。

这两种药物都有可能引起肝脏毒性，环氧合酶-2（COX-2）抑制剂尼美舒利（12）含有苯胺和硝基苯结构警报，这可能导致其罕见但严重的肝毒性，即药物性肝衰竭。硝基可通过硝基还原酶转化为胺13。

由此产生的1,4-二氨基苯醚作为主要代谢物之一，富含电子，易于CYP450 2C19和1A2或髓过氧化物酶氧化为相应的亲电代谢物二氨基醌14。加合物15是二氨基醌14的谷胱甘肽结合物，已被分离和鉴定。[7]2015年，有人提出了尼美舒利（12）的不同的代谢生物活性途径[8]。

有两种常用的策略来降低硝基的毒性。一种是用吸电子杂环芳基（如吡啶）取代硝基苯基。另一种是用另一个吸电子基团，如腈、砜或氟取代硝基本身。

在药物化学中，替代硝基苯基团最常用的策略是用相应的吡啶基取代它。尼美舒利（12）的吡啶等排体16保留了药效，并通过以两性离子的形式存在防止代谢活化。吡啶类似物16在体内炎症模型中显示出活性。吡啶等排体17通过用NH取代O和添加Br来消除二亚氨基醌形成的可能性，对其进行了进一步优化[9]。

另一种降低硝基苯基潜在毒性的策略是用氟原子或氯原子等卤化物取代硝基。最成功的案例可能是辉瑞公司的第三代钙通道阻滞剂氨氯地平（19）。拜耳的硝苯地平（18），作为第一代钙通道阻滞剂，有几个缺点。

而硝基苯可能是其某些副作用的根本原因。辉瑞第三代钙通道阻滞剂氨氯地平使用氯取代硝苯地平（18）的硝基，这是初始药物设计的主要动力，有助于降低其毒性。事实上，每天一次服用5毫克或10毫克的氨氯地平（19）已被证明既有效又安全10。

尽管硝基有致突变性和遗传毒性的倾向，但考虑到它是最强的吸电子基团之一，它在药物设计中有其独特的地位。正如帕拉西卢斯所说：“抛开剂量无法谈毒性”。

如果有足够的药效，药物上当然能有硝基。

 $礼来(LLY)$   $辉瑞(PFE)$   $葛兰素史克(GSK)$  

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