治愈 多发性骨髓瘤

今天分享的文献发表于《Cancer Treatment Reviews Cancer Treatment Reviews》（IF=12.111，医学1区，肿瘤学2区），题目“Roadmap to cure multiple myeloma”，其中有一些观点是我之前所不了解的，所以分享给大家。

  文章重点集萃

虽然多发性骨髓瘤的治疗策略有了极大进步，为患者带来前所未有的高缓解率和生存期，但多发性骨髓瘤终归会复发，仍是无法治愈

循环肿瘤细胞和微小残留病变克隆在多发性骨髓瘤的发病机制中最为重要，前者可导致散播和髓外病变，而后者则意味着克隆演化的蓄积和疾病复发。对于上述两种细胞类型生物学的理解至关重要，可以推动多发性骨髓瘤的治愈。

完全清除所有肿瘤细胞是治愈多发性骨髓瘤的先决条件，而实现这一目标需要高灵敏度的评估治疗缓解，包括髓内和髓外的缓解。

对高危冒烟型骨髓瘤的早期检测和早期干预不但可以延缓疾病进展到活跃性（active）疾病，还可以提高治愈率。

如果选择治愈作为治疗目标，则需要给予标危患者最佳的一线治疗方案。而对于高危患者，应使用新型治疗手段给予早期挽救性干预，目标是清除所有肿瘤克隆，并达到微小残留病变阴性。

  侵袭性MM克隆特性的深度描述

所有的MM都以MGUS作为先导，但仅有小部分MGUS（每年1%）会进展到活跃性MM，然而，到底是什么因素决定了癌前细胞是保持休眠超过30年还是转化为MM？这个问题尚无答案。目前的观点是逐步获得的基因修饰驱动了疾病演化，但实际上del(17p13) 和 t(4;14)等不良畸形在小部分MGUS也可检测到，可见肯定存在导致恶性转化的其他因素。

如果想要了解MM的发病机制，不但要考虑疾病进展中的克隆演变，还要考虑肿瘤和微环境中其他细胞的相互作用，以及治疗压力（treatment preasure，细胞毒导致细胞突变）的影响。

骨髓瘤细胞基因特征表明，事实上所有的MM患者都存在细胞遗传学异常，也存在对于疾病结局有影响的特定基因修饰。并且高通量测序的出现也在逐步揭露MM细胞的高度复杂性。

总的来说，涉及免疫球蛋白重链位点和拷贝数修饰的易位可导致异倍体性，这是多数患者的遗传特征。

除此之外，治疗暴露也在复发时的基因组蓝图中扮演重要角色，例如大剂量美法仑联合ASCT或铂类药物可导致复发时相当比例的MM传播性细胞存在新突变。并且已知某个演化流程可促进MM播种（seeding），这个演化流程中不同的解剖学位置上，含有不同克隆特征的不同的驱动因素可进行选择和扩增，从而导致克隆的空间异质性，且这一MM的播种（seeding）可在化疗暴露后极短的时间窗内发生。

肿瘤微环境也在骨破坏和肿瘤细胞生长、生存和出口，以及治疗耐药中扮演重要角色。近期研究证实了存在骨髓瘤特异性炎症间充质干细胞(inflammatory mesenchymal stromal cells,iMSC)，它共处于骨髓中肿瘤和免疫细胞之中，且在非肿瘤患者样本中不存在，这些iMSC可转录骨髓瘤细胞生存因子以及涉及免疫细胞招募和免疫调节的炎症基因。

重要的是，骨髓微环境及iMSC中MM相关的炎性改变可以在诱导治疗后持续存在，甚至在获得MRD阴性的患者中存在，这说明间充质干细胞在MM疾病持续中存在作用。

为进一步了解MM的发病机制，作者及其同事重点研究了两种细胞类型：循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)和微小残留病变克隆（MRD clone），它们也许是MM的阿喀琉斯之踵。如图

循环肿瘤细胞可导致MM疾病散播和髓外病变。半数MGUS和几乎所有MM患者可检测到循环肿瘤细胞，其中活跃性MM较MGUS和SMM中的细胞数明显更多。循环肿瘤细胞数目可影响MGUS和SMM转化到活跃性MM的风险，也与活跃性MM明显较差的预后相关。

MRD克隆则意味着克隆演化的蓄积和疾病复发。作者对比了新诊断和6周期VRD治疗后的耐药/残留细胞，发现MRD细胞较新诊断患者细胞有762个基因显著异常（deregulated），并且标危较高危患者的MRD细胞异常数高9倍。因此作者假定标危患者有更多的克隆选择或转录调整以抵抗治疗，而高危患者中相应的细胞遗传学异常则是促使细胞耐药的驱动因素。

上述信息均加强了此观念：MM不应视为单一实体，应视为MM含有几个疾病亚型。这一观念联合新机制的新药有助于MM的个性化治疗， 从而实现提高治愈率的目标。

  高灵敏度MRD阴性作为治疗终点

缓解深度是评估治疗效果和预后的主要部分。

对于大多数恶性肿瘤来说清除所有肿瘤细胞都是治愈的必要条件，而这又需要达到并维持最深度的缓解。然而MM中CR的定义并非最优，因为它是基于低灵敏度的检测技术如免疫固定电泳和形态学，而无法区分残留肿瘤细胞和多克隆浆细胞，因此需要使用更灵敏的技术以定义最深度的治疗缓解。

流式细胞数则可以通过识别异常表型来区分肿瘤细胞和正常浆细胞，二代流式细胞数(next generation flow ,NGF)的灵敏度可达2X10-6。目前二代测序(next generation sequencin ,NGS)已经是分子学检测MRD的金标准，灵敏度可达10-6。

达到10-5或10-6MRD阴性的患者，其PFS和OS较MRD阳性患者明显更长。不管NGS还是NGF，MRD无法检测的定义越深，患者生存越久。但MRD阴性结果需要在≥12个月后再次确认，以排除假阴性，因为稀释样本和骨髓浸润分布不均的因素均可导致MRD阴性结果的特异性不足。

基于上述原因，应进行非骨髓的额外MRD评估以确定最深的治疗缓解，其中PET/CT是当前最佳的实用技术，且研究表明同时达到影像学和MRD阴性的患者生存期更久。

此外，高灵敏度和影像学技术还可以避免过度治疗和治疗不足。

  早期检测和早期干预：治疗疾病原因而非症状

众所周知，早期检测和早期干预是治愈多数恶性肿瘤的先决条件。MM也是如此，如图

为什么MM的标准治疗是发生CRAB症状才启动治疗？原因是基于美法仑或沙利度胺等药物的早期干预缺乏疗效，当然也有研究设计的原因（未优先治疗高危SMM），以及担心治疗带来的克隆选择和无法耐受的毒性。

然而，随着SMM中高危进展到活跃性MM患者的定义，这也带来了早期干预的新机会。与之一致，梅奥诊所等很多组织都建立了不同的风险分层模型来识别高危SMM，即2年内进展到活跃性MM风险≥50%的患者，当然，近期的IMWG 2/20/20风险分层模型是较为容易实施的，它包括3个因素，2-3个即为高危SMM，2年进展为活跃性MM的风险高达48%，。

高危SMM需要早期干预，西班牙骨髓瘤工作组超过10年随访的研究就发现，Rd方案可显著延缓进展到有症状MM的时间，并有明显的OS获益，降低死亡风险46%。这一结果在一项来那度胺单药治疗的3期研究也得以证实，即早期干预的HR可达0.28。

另一种早期干预的措施是使用密集方案清除所有早期肿瘤细胞，这也是治愈性措施。西班牙骨髓瘤工作组启动了一项研究，适合移植的高危SMM患者给予6周期KRD诱导后大剂量美法仑预处理联合ASCT，再2周期KRD巩固和Rd维持2年，主要终点是≥50%的患者MRD阴性持续5年。此外Dara也有高危SMM的相关研究(ASCENT)。

作者认为，对于高危SMM患者早期检测和早期干预，不但可以延缓疾病进展到活跃性MM，还可以增加治愈率。

  标危MM给予最强的治疗措施

作者根据适合移植和不适合移植分开讨论

适合移植患者的治疗一般包括4个阶段：诱导、ASCT、巩固和维持。

什么是最佳诱导方案？基于PI、IMiDs和地塞米松的三药方案是当前的主流诱导方案，ORR可达90%，且约1/3为CR，20%的患者可达MRD阴性。研究证实VTD和KRD等方案优于VCD方案，VRD也优于VTD，但VRD较KRD还没有合适研究，Endurance纳入的是适合移植患者，但排除了高危患者，结果是两方案疗效一致。

三药方案加入单抗是否可以增加疗效？两项随机研究进行了探索。CASSIOPEIA研究对比了VTD和VTD+dara，后者在诱导后和巩固后均呈现高CR率和高MRD阴性率以及PFS的显著延长。Griffin研究则是对比VRD±dara，结论是加入单抗可以显著提高巩固后的CR率和MRD阴性率

早期移植还是晚期移植？ASCT仍是MM的标准治疗，它可以增加诱导治疗后的缓解率，但新型联合方案已在挑战早期ASCT的作用，因此部分患者和医生会倾向于使用最佳联合方案持续治疗，目标是达到最久的疾病控制，而将ASCT保留至复发时使用。4个随机研究均显示早期移植的PFS显著优于晚期移植，因此倾向于早期ASCT。但截至目前OS差异仍未知，且其中一个研究的8年OS率还一致（61% 和60%）。此外，上述4个研究设计均未纳入单抗。

单次移植还是双次移植？EMN-02研究认为串联ASCT的3年PFS和OS优于单次ASCT，但这一获益主要是高危细胞遗传学患者驱动。而STaMINA研究ITT分析未发现串联ASCT有优势，却在符合方案和高危患者中发现有获益，标危患者无获益，此外研究未发现OS差异。

巩固治疗的价值如何？巩固治疗是ASCT后给予2-3周期的短期治疗以提高缓解深度。巩固治疗可以提高CR率但未明确是否可以转换为PFS获益。作者的临床实践是仅给予对诱导治疗高度敏感但ASCT后MRD阳性的患者巩固治疗；而对于细胞遗传学高危患者，作者会改变巩固治疗的药物类型以实现在维持治疗前清除MRD。

维持治疗用什么，治疗多久？来那度胺维持治疗可以显著延长PFS和OS。此外，虽然建议是持续维持治疗直至进展，但很多研究者会在2年后停止，尤其当患者获得MRD阴性时。但这一观点无证据支持，并且也有事实发现维持治疗获益更多的是那些CR患者。作者的政策是持续维持治疗直至维持MRD阴性2年以上。也有研究认为来那度胺加入卡非佐米维持可以增加MRD阴性转化率并延长PFS。对于来那度胺无法耐受患者，伊沙佐米维持治疗也可以延长ASCT后的PFS，但差异不如来那度胺报道的明显。

不适合移植患者的初始治疗：当前的标准治疗是联合PI和IMiDs的三药方案，其PFS约为3年，VMP+dara的PFS近似，但如果维持治疗时硼替佐米加入单抗则可以进一步改善PFS。当前对于不适合移植的新诊断MM患者，最有效的联合方案之一是dara+来那度胺+地塞米松，且这一方案用于高危细胞遗传学畸形的PFS，是当前报道的含来那度胺方案一线治疗中最久的。

作者认为，如果治愈是治疗目标，那么给予高危MM患者密集方案和标危患者温和方案是错误的，应该给予标危患者最佳的一线治疗方案：对于适合移植患者，可以是四药诱导方案后ASCT，如果仍是MRD阳性则给予巩固治疗（如果未达最佳缓解，则给药计划与诱导不一样），随后来那度胺±PI维持治疗（MRD持续阴性患者至少2年）；而对于老年患者，单抗+来那度胺+地塞米松或VRD应作为标准治疗。

  高危患者试验性的一线方案

对于高危患者，有效治疗的关键不在于给药强度而在于给药密度，因此包括新型免疫疗法的短期、连续治疗是避免肿瘤早期再生长的主要途径。

对于细胞遗传学高危患者，克服不良预后的直接措施就是获得持续的MRD阴性。虽然一线加入单抗可以改善高危患者结局，但尚无法完全克服其不良预后。因此想要获得真正进展，唯一措施是清除所有含不良染色体签名的残留细胞，否则终究会早期复发。

因此，对于高危患者作者提出两个策略：给予适合的一线治疗以清除髓内和髓外的残留病变；如果发生生化甚至MRD复发，早期挽救性干预。

如果以清除MRD作为目标， 如何选择合适的一线治疗？首先就是一旦观察到治疗结局未达最优，尽快调整原来的治疗策略，对于高危患者，就包括未达最优和缓解停滞（如诱导后华级