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孟德尔随机化,Mendilian Randomization，简写为MR，是一种在流行病学领域应用广泛的一种实验设计方法，利用公开数据库就能轻装上阵写文章，甚至是高质量的论文。

孟德尔随机化通过引入一个称之为工具变量的中间变量，来分析暴露因素和结局之间的因果关系，解决了传统实验方法由于混杂因素的存在，而无法有效说明暴露因素和结局变量之间因果性的问题。

通过PubMed数据库“ Mendelian randomization”检索发现，11.22-11.28共发表43篇相关主题论文，其中共8篇医学1区，10篇医学2区文章，部分文章介绍如下。

中国学者：

1.中国学者文章介绍（一）

文章题目：遗传预测的血浆氨基酸水平和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病风险:一项孟德尔随机研究

研究目的：新兴的基于代谢组学的研究表明，氨基酸代谢与代谢功能障碍相关的脂肪肝(MAFLD)风险之间存在联系，然而氨基酸代谢是否在MAFLD的发展中起着病原学作用仍是未知的。本研究的目的是评估氨基酸循环水平与MAFLD风险之间的因果关系。

方法：我们利用全基因组关联研究(GWAS)的汇总水平数据进行了两样本孟德尔随机化(MR)分析，以评估遗传预测的循环氨基酸水平与MAFLD风险之间的因果关系。在发现性MR分析中，我们使用了来自最大的MAFLD GWAS的数据(8434例患者和770,180例对照)，而在复制性MR分析中，我们使用了来自MAFLD GWAS的数据(1483例患者和17781例对照)，其中MAFLD病例是通过肝活检确诊的。我们在MR主要分析中使用Wald比率或逆方差加权(IVW)方法，在敏感性分析中使用加权中位数和MR- egger回归分析。此外，我们对直接参与氨基酸代谢通路的基因进行了保守的MR分析。

结果：基于MR主成分分析和保守分析结果，我们发现基因预测的较高水平的丙氨酸(OR = 1.43, 95% CI 1.13 ~ 1.81)和较低水平的谷氨酰胺(OR = 0.83, 95% CI 0.73 ~ 0.96)与较高的MAFLD发生风险相关。MR敏感性分析和使用肝脏质子密度脂肪分数作为MAFLD连续结局替代的补充分析的结果支持主要发现。

结论：通过MR分析发现了与MAFLD发展相关的新的因果代谢物，这表明未来有可能评估这些代谢物作为MAFLD预防或治疗的靶点。

2.中国学者文章介绍（二）

文章题目：系统性红斑狼疮对精神疾病的因果影响:一项双样本孟德尔随机化研究

研究目的：由于之前的观察性研究表明系统性红斑狼疮(SLE)与精神疾病之间存在潜在联系，本研究旨在通过孟德尔随机化(MR)分析，探讨系统性红斑狼疮(SLE)与七种精神疾病风险之间的关系。

方法：我们从23,210名个体的全基因组关联研究(GWAS)中收集了SLE的遗传工具。从最近最大的GWAS中纳入了7种精神病学特征，包括重度抑郁症(MDD)、广泛性焦虑症(GAD)、精神分裂症(SCZ)、双相情感障碍(BID)、自闭症谱系障碍(ASD)、注意缺陷/多动障碍(ADHD)和失眠。从不同的GWAS荟萃分析研究中获得精神疾病的汇总统计。MR分析主要采用逆方差加权(IVW)法。。

结果：IVW法提示SLE与GAD [OR = 1.072, 95% CI (1.017 ~ 1.129)， P = 0.008]和SCZ [OR = 3.242, 95% CI (1.578 ~ 6.660)， P = 0.007]的发生相关。然而，未发现SLE与其他精神疾病之间存在因果关系的证据。进一步分析未发现多效性和异质性的证据。

结论：这项双样本MR分析提供了证据，证明在欧洲人群中，遗传学预测的SLE可能增加GAD和SCZ的风险。未来的研究需要阐明和探讨这些因果关系背后的机制。考虑到种族基因组异质性的存在，我们的研究结果必须谨慎看待。

3.中国学者文章介绍（三）

文章题目：从血浆和脑脊液蛋白质组鉴定缺血性卒中的有前景的治疗靶点:一项多中心孟德尔随机化研究

研究目的：缺血性卒中(Ischemic stroke, IS)逐年增多，病情严重，预后差。迫切需要新的、高效、安全的治疗靶点，早期治疗尤其是预防和再灌注是降低不良预后发生的关键。通常循环蛋白是有吸引力的治疗靶点，本研究旨在使用多中心孟德尔随机化(MR)方法在血浆和脑脊液(CSF)蛋白中识别潜在的预防和治疗IS的药理学靶点。

方法：首先，通过MR对734个血浆和151个脑脊液蛋白的基因仪器进行评估，以确定与MEGASTROKE联盟中IS的病因联系，以确定潜在的治疗靶点。然后，为了进一步验证，我们使用了来自deCODE联盟和Fenland联盟的血浆蛋白，以及来自FinnGen队列、ISGC联盟和英国生物样本库的IS GWAS数据。采用荟萃分析对上述可能的药理靶点进行全面评估。然后通过使用多种技术进行敏感性分析，如双向MR分析、Steiger滤波和贝叶斯共定位，证实了MR结果的稳健性。最后利用蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络等方法研究了可能的药物靶点和治疗药物之间的关系。

结果：我们发现了3个可能作为IS治疗靶点并且满足Bonferroni校正(P;0.05/885=5.65×10-5)的蛋白。脑脊液中的前激肽释放酶(OR=0.41, 95%CI: 0.27 ~ 0.63, P=3.61×10-5)对IS具有10倍的保护作用，而血浆中的SWAP70 (OR=0.85, 95%CI: 0.80 ~ 0.91, P=1.64×10-6)和MMP-12 (OR=0.92, 95%CI: 0.89 ~ 0.95, P=4.49×10-6)对IS具有保护作用。在FinnGen队列和ISGC数据库中复制前激肽释放酶、MMP-12和SWAP70。meta分析结果显示，MMP-12 (OR=0.93, 95%CI: 0.91 ~ 0.94, P;0.001)、SWAP70 (OR=0.92, 95%CI: 0.90 ~ 0.94, P;0.001)和前激肽释放酶(OR=0.53, 95%CI: 0.33 ~ 0.72, P;0.001)均可能是治疗IS的可行靶点。此外，贝叶斯共定位显示MMP-12 (PPH4=0.995) SWAP70(PPH4=0.987)和前激肽释放酶(PPH4=0.894)与IS具有相同的变异，支持上述因果关系的稳稳性。前激肽释放酶和MMP-12与当前IS治疗的靶蛋白相关。其中，以前激肽释放酶为靶点的新药Lanadelumab可能是治疗IS的一种很有前景的新药。

结论：前激肽释放酶、MMP-12和SWAP70与IS的发生风险存在因果关系。此外，MMP-12和前激肽释放酶有望成为IS的药物干预靶点。

4.中国学者文章介绍（四）

文章题目：探索牙周炎和肠道微生物组之间的因果关系:通过双向孟德尔随机化揭示口腔-肠道和肠-口腔轴

研究目的：采用孟德尔随机化(MR)研究方法探讨肠道菌群(GM)与牙周炎之间潜在的双向因果关系。

材料和方法：我们使用了来自全基因组关联研究(genome-wide association study，该研究对欧洲人牙周炎的后裔进行了研究)的遗传工具，研究对象来自GeneLifestyle Interactions in Dental Endpoints (GLIDE)联合研究(17,353例病例和28,210例对照)和FinnGen联合研究(4,434例病例和259,234例对照)，我们研究了与GM的因果关系(MiBioGen联合研究，18,340个样本)，反之也是如此。采用反方差加权法(IVW)、MR- egger法、加权中位数法、简单模态法和加权模态法研究暴露与结局的因果关系。采用Cochran's q检验进行异质性检验。采用MR- egger回归截距和MR多效残差和离群值检验(MR- presso)对潜在水平多效性进行检验。采用Leave-one-out敏感性分析评估单核苷酸多态性(snp)的稳定性。最后对两个数据库的IVW结果进行meta分析。

结果：我们在属水平上证实了转基因类群与牙周炎之间的3种潜在因果关系。其中，Alistipes属和Holdemanella属与牙周炎的发病风险增加存在遗传关联。相反，牙周炎可能导致Ruminococcaceae UCG014的丰度下降。

结论：GM和牙周炎之间因果关系的证明提供了令人信服的证据，突出了肠-口腔轴和口腔-肠道轴的相互连接和相互依赖。

5.中国学者文章介绍（五）

文章题目：特应性皮炎对皮肤癌风险的因果效应:一项两样本孟德尔随机化研究

研究目的：关于特应性皮炎和皮肤癌之间的关系，观察性研究和流行病学研究的结果相互矛盾。此外，观察性研究易受反向因果关系和混杂因素的影响，因此可能无法解释真正的因果关系。特应性皮炎对皮肤癌风险的因果效应仍不清楚。探讨特应性皮炎与皮肤恶性黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、光化性角化病等皮肤癌的因果关系。

方法：逆方差加权法显示，遗传预测的皮炎患者与基底细胞癌发病率增加显著相关(OR,1.20;95% ci,1.10~1.31;p=4.07E-05)和皮肤鳞状细胞癌(OR, 1.14;95% ci, 1.10~1.19;p =1.05E-11)。然而，我们没有发现特应性皮炎与黑色素瘤之间的显著因果关系，也没有发现光线性角化病。随后的敏感性分析支持这些结果。

结果：在我们的研究结果中，严格的双向磁共振分析都没有发现显著的因果关系。即使在应用MRlap校正后，效应量在统计上仍然不显著，从而加强了通过IVW得出的结论。

结论：我们的研究确定了特应性皮炎基底细胞癌和鳞状细胞癌之间的因果关系。因此，建议特应性皮炎患者定期进行皮肤癌筛查。

6.中国学者文章介绍（六）

文章题目：揭示日常饮食模式对大脑皮质结构的影响:双向孟德尔随机化的见解

研究目的：认知功能障碍是老年人群的一个重要问题。本研究采用孟德尔随机化分析探讨饮食习惯和宏量营养素对皮质结构的影响。

方法：研究采用了双向孟德尔随机化方法，纳入了关于饮食习惯和大脑皮质结构的大规模遗传数据。

结果：结果没有揭示饮食因素与整体皮质结构和厚度之间的显著因果关系。然而，特定的饮食因素与某些区域的皮质结构相关。例如，脂肪摄入影响6个皮质区域，而牛奶、蛋白质、水果和水与特定区域的变化相关。反向分析表明，皮质厚度影响酒精、碳水化合物、咖啡和鱼的摄入。

结论：这些发现有助于理解饮食因素在认知功能改变中的潜在机制，并为肠-脑轴的存在提供证据支持。

7.中国学者文章介绍（七）

文章题目：大麻使用和糖尿病表型之间因果关系的遗传学见解:一项遗传相关性和孟德尔随机化研究

研究目的：之前的研究强调了使用大麻与糖尿病及其并发症之间的关联;然而，因果关系仍然不明确。

方法：通过单变量孟德尔随机化(MR)、多变量MR、中介MR和连锁不平衡评分(LDSC)分析评估大麻使用与12种糖尿病表型之间的因果关系。来自全基因组关联研究的大麻终生使用(N = 184,765)和大麻使用障碍(CUD) (N = 374,287)的汇总统计主要使用的方法是逆方差加权(IVW)。一系列敏感性分析确保了结果的稳健性。

结果：LDSC分析显示CUD和2型糖尿病，以及大麻终生使用和4种糖尿病表型之间存在显著的遗传相关性(P ;0.05)。经错误发现率(FDR)校正后，初步IVW分析显示，遗传预测的CUD与糖尿病性低血糖(OR = 1.11, 95% CI 1.04 ~ 1.20, P = 0.003, PFDR = 0.04)和增生性糖尿病视网膜病变(PDR) (OR = 1.12, 95% CI 1.04 ~ 1.19, P = 4.89×10-4, PFDR =0.01)的发生风险呈正相关。此外，有证据表明CUD与糖尿病肾病、1型糖尿病(T1DM)、糖尿病视网膜病变和糖尿病酮症酸中毒相关的T1DM的风险增加有关(P ;0.05 & PFDR ;0.05)。未发现大麻终生使用与糖尿病表型之间存在因果关系(P ;0.05 & PFDR ;0.05)。多因素和中介MR分析显示，糖化血红蛋白部分介导了CUD对PDR和糖尿病低血糖的因果效应。

结论：这项MR研究提示CUD可能在几种糖尿病疾病表型中起因果作用。

8.中国学者文章介绍(八）

文章题目：远视与临床显著抑郁症的关联:中老年人群的流行病学和遗传学证据

研究目的：研究中老年人远视和临床显著抑郁(CSD)之间的关系。我们还探讨了远视的遗传决定因素对CSD事件的影响。

方法：我们纳入了从英国生物样本库(UK Biobank)获得平均等效球镜度(MSE)数据，并且基线时无抑郁症的参与者。在表型关联中，远视定义为MSE≥+2.00 D，并分为轻度、中度和高度组。我们根据电子住院患者记录确定了随访期间CSD的诊断。在遗传关联分析中，我们评估了远视多基因风险评分与CSD发病之间的关联。我们对因果关系进行了孟德尔随机化评估。

结果：中位随访11.11年(IQR: 10.92-11.38)后，远视与CSD的发病风险显著相关(HR 1.29, 95% CI 1.05 - 1.59)，尤其是在未接受屈光矫正的远视患者中(HR 1.38, 95% CI 1.07 - 1.76)。此外，高度远视者较轻度远视者更易发生CSD(趋势检验P =0.009)。遗传分析没有显示远视和CSD事件之间有任何显著的关联(p≥0.1)。

结论：远视与CSD发病风险增加显著相关。这与远视的遗传易感性无关，强调了定期进行视力筛查和矫正远视以降低CSD风险的重要性，而不考虑遗传风险。

9.中国学者文章介绍（九）

文章题目：暴露于环境空气污染对癌症风险的因果效应:来自遗传证据的见解

研究目的：空气污染与癌症风险之间的关联越来越大。然而，空气污染与癌症风险之间的遗传因果关系仍然知之甚少。

方法：为了阐明空气污染(NOx、NO2、PM2.5、PM病程和PM10)在18种特定部位癌症风险中的潜在作用，我们采用了一种新的孟德尔随机化(MR)方法进行了大规模全基因组关联研究。我们的MR分析显示某些空气污染物与特定类型的癌症之间存在显著关联。。

结果：NOx暴露与鳞状细胞肺癌(OR: 1.96, 95%CI: 1.07-3.59, p = 0.03)和食管癌(OR: 1.002, 95%CI: 1.001-1.003, p = 0.005)呈正相关。遗传预测的NO2暴露是子宫内膜癌(OR 1.41, 95%CI: 1.03-1.94, p = 0.03)和卵巢癌(OR 1.49, 95%CI: 1.14-1.95, p = 0.0037)的危险因素。此外，遗传预测的PM2.5暴露与ER+乳腺癌(OR: 1.24, 95%CI: 1.03-1.5, p = 0.02)和ER-乳腺癌(OR: 2.57, 95%CI: 1.05-6.3, p = 0.04)的风险增加相关。PM暴露是胶质瘤的危险因素(OR: 487.28, 95%CI: 13.08-18,153, p = 0.0008)，而PM10暴露对间皮瘤(OR: 114.75, 95%CI: 1.14-11,500.11, p = 0.04)和食管癌(OR: 1.01, 95%CI: 1.007-1.02, p = 0.03)有不利影响。

结论：这些发现强调了减轻空气污染对减轻癌症负担的重要性，并强调了需要进一步研究来阐明这些关联的潜在机制。

10.中国学者文章介绍（十）

文章题目：寻常型银屑病和痴呆的因果关系:来自孟德尔随机化分析的见解

研究目的：许多临床研究表明寻常性银屑病与痴呆之间存在相关性，但这种相关性仍存在争议。本研究采用孟德尔随机化(MR)方法探讨寻常性银屑病与痴呆之间的因果关系.

方法：数据来源于IEU-OpenGWAS项目数据库中全基因组关联研究的汇总统计。在单变量孟德尔随机化(UVMR)分析中，寻常型银屑病作为暴露。以阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VaD)、路易体痴呆(DLB)、帕金森病痴呆(PDD)和额颞叶痴呆(FTD)为结局指标。在多变量孟德尔随机化(MVMR)分析中，VaD作为结局。第一个MVMR分析使用寻常型银屑病，平均血小板体积(MPV)，血小板分布宽度(PDW)和血小板计数(PLT)作为暴露量。第2次MVMR分析以寻常型银屑病、维生素D水平和25羟维生素D水平作为暴露因素。主要分析采用逆方差加权法。

结果：采用逆方差加权法，结果评价采用比值比(OR)和95%可信区间(95% CI)。UVMR分析结果显示寻常型银屑病与VaD相关(OR: 0.903, 95% CI: 0.818 ~ 0.996, p = 0.041)。结果显示寻常型银屑病与其他痴呆类型之间无显著相关性。在MVMR分析中调整MPV, PDW和PLT的影响后，寻常性银屑病和VaD之间的关联不再显著(p = 0.164)。同样，在调整MVMR分析中维生素D水平和25羟维生素D水平的影响后，寻常性银屑病和VaD之间的关联也不再显著(p = 0.533)。

结论：我们的研究提示寻常性银屑病可能降低VaD的发病率。血小板相关指标、维生素D水平和25羟维生素D水平可能阻碍寻常性银屑病与维生素D的因果关系。

外国学者

1.外国学者文章介绍（一）

文章题目：脑结构与精神分裂症的遗传关系

研究目的：精神分裂症的遗传风险理论上是由对大脑结构的遗传效应介导的，但目前尚不清楚哪些基因与精神分裂症和皮质表型相关。

方法：我们访问了精神分裂症的全基因组关联研究(GWAS) (N = 69,369例;236,642例对照)，以及在180个皮质区域(N = 36,843，英国生物样本库)测量的三项磁共振成像(MRI)指标(表面积、皮质厚度、神经突密度指数)。使用Hi-C-coupled MAGMA, 61个基因与精神分裂症和一个或多个MRI指标显著相关。全基因组偏最小二乘法分析显示精神分裂症与大部分皮质区域的面积或厚度之间存在显著的遗传共变异。大脑皮层之间的遗传相似性与其表型的协方差强耦合，精神分裂症与大脑表型之间的遗传协方差在结构协方差网络的枢纽最强。多效性相关基因在神经发育过程中富集，位置集中在染色体3p21, 17q21和11p11。

结果：孟德尔随机化分析表明，后扣带回皮质区遗传决定的变异可能是精神分裂症的病因。

结论：对双相情感障碍、阿尔茨海默病和身高的GWAS并行分析表明，与其他疾病相比，精神分裂症与MRI指标的多效性关联更强。

2.外国学者文章介绍（二）

文章题目：循环细胞外囊泡在人类心肾综合征促进肾芯片系统的肾损伤

研究目的：心肾综合征(CRS)——心力衰竭(HF)时的肾损伤——与高发病率相关。循环细胞外囊泡(EVs)及其RNA货物是否直接影响其发病机制尚不清楚。

方法：我们使用微流控芯片(KOC)模型研究CRS患者循环EVs对肾上皮/内皮细胞的作用。循环EVs的小RNA货物根据血清肌酐进行回归，以优先考虑功能相关的ev - mirna亚群和它们的mRNA靶点，使用计算机通路分析，人类遗传学，以及询问KOC模型和肾组织中的表达。实验验证ev - rna对肾上皮细胞的功能影响。

结果：KOC模型中，肾上皮和内皮细胞摄取来自HF患者的EVs。与非crs EVs相比，HF-CRS EVs的肾损伤标志物(IL18、LCN2、HAVCR1)表达水平更高。共有15个ev - mirna与肌酐相关，靶向1,143个与肾损伤相关的基因靶点，包括TGF-β和AMPK信号通路。我们观察到，在CRS EVs暴露的KOC模型中，TGF-β通路成员(BMP6, FST, TIMP3)的表达发生了方向一致的变化，这一变化在相应的mirna抑制剂和模拟物处理的上皮细胞中得到了验证。在肾损伤的肾组织中观察到类似的趋势。孟德尔随机化提示FST对肾功能有影响。

结论：在KOC模型中，CRS患者的血浆EVs通过调节生物学相关通路引起不良的转录和表型反应，提示EVs在CRS中发挥作用。

外国学者

中国学者

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