一开始，人们都是利用痘浆进行接种，后来因为痘浆毒性过大，转而使用痘痂。古人把这种病人身上自然发出的天花的痂成为时苗。但是，时苗的毒性仍然非常大，经常会有接种者感染了天花而无法治愈的情况发生。经过一段时间的应用，古代的医者们开始将时苗进行养苗和选炼等过程，将其打造成为熟苗。使用熟苗接种，危险性大大降低。清代的《种痘心法》中说：“其苗传种愈久，则药力之提拔愈清，人工之选炼愈熟，火毒汰尽，精气独存，所以万全而无害也。”这种对人痘苗的选育方法，与今天用于预防结核病的“卡介苗”定向减毒选育、使菌株毒性汰尽、抗原性独存的原理，是完全一致的。这说明，我国在古代就已经掌握了培育疫苗的科学方法。

　　人痘接种的方法可分为四种，分别是痘衣法、痘浆法、旱苗法、水苗法。痘衣法很好理解，顾名思义，就是取天花患儿贴身内衣，给未出痘的小儿穿几天，以达种痘之目的。此法的安全性高，但成功率低。另外三种方法，大同小异，皆是将天花患者的痘浆或者痘痂放置被接种者的鼻腔。三种方法接种的成功率依次增高，而危险性却依次降低。所以，水苗法是当时接种的最高境界。

　　但是仍然有许多假说，认为中国人痘接种远早于宋代。

　　其中，董玉山在《牛痘新书》中有记载：“考世上无种痘，诸经唐开元间，江南赵氏，始传鼻苗种痘之法。”

　　另外一个证据是唐代医书《千金要方》中介绍：“治小儿疣目方：以针及小刀子决目四面，令似血出，取患疮人疮中汁黄脓傅之”

　　甚至，民间还流传着有关痘神的传说。根据《三教九流搜神大全》记载，中国的痘神姓张名健，是唐代武则天时代的一位官员。

　　人痘接种法在人类对抗天花的历史上有着不可磨灭的功绩，法国哲学家伏尔泰，就曾旁观者清地客观赞扬人痘接种：“我听说一百年来，中国人一直就有这样的习惯；这是被认为全世界最聪明、最讲礼貌的一个民族的伟大先例和榜样。”