另有研究显示，YQFM 0.53 g·kg-1剂量组可改善心衰ICR小鼠的左心结构和功能，降低血清LDH、CK、丙二醛（MDA）、III型前胶原氨基端肽（PIIINP）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和羟脯氨酸（HYP）的水平，从而减少心肌组织的损伤 ［ 6］。

Xing等 ［ 7］应用结扎大鼠冠状动脉左前降支（LAD）法建立慢性心衰动物模型，考察了连续尾静脉iv给药14 d YQFM对炎症介质水平的影响。结果显示100 mg·kg-1·d-1 YQFM能明显抑制血清以及心肌组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6、IL-1β等炎症因子的释放。研究还发现YQFM中8种活性成分具有抗炎作用，分别是人参皂苷Rb 1 、Rg 1 、Rf、Rh 1 、Rc、Rb 2 、Ro和Rg 3 ，可见人参皂苷在YQFM抑制炎症因子，治疗心衰过程中扮演重要角色，是发挥心肌保护作用的关键成分。自由基对组织细胞损伤、与心血管疾病发生相关，抗氧化剂可以清除体内多余的自由基，避免机体损伤，有利于保护心肌细胞 ［ 9-11］。

Li等 ［ 12］利用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和超高压液相色谱-电喷雾-四级杆-飞行时间串联质谱技术（HPLC-ESI-Q-TOFMS/MS）分析相结合的方法，检测到9种与HUVEC相互作用的化合物，体外实验表明五味子素可以保护HUVEC免受缺氧/复氧的损伤，提高细胞活力，降低一氧化氮（NO）含量，减少LDH、MDA含量和活性氧（ROS）的生成，减轻低氧环境所致的心脏组织氧化损伤，提高心肌对缺氧的耐受性 ［ 13］。

1.2改善心功能作用机制

Zhao等 ［ 5］应用miRNA表达图谱研究发现YQFM增加慢性心衰模型大鼠LVEF、增加心输出量、显著改善心功能主要与miR-21-3p、miR-542-3p有关，通过逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）进一步验证，建立靶基因网络预测分析潜在的相关信号通路为肌醇磷脂-3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、解离激活因子1（Rap1）。

Li等 ［ 12］研究YQFM能显著提高心衰大鼠的左心室收缩功能和降低血清中肌酸激酶同工酶（CK-MB）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、酶的转换数（Tn）、肌红蛋白（MYO）、肌纤蛋白（MYOC）等含量时，观察到血清中网膜素（omentin）水平与射血分数呈正相关，与NT-proBNP含量呈负相关，连续iv给药YQFM 14 d，与模型组相比，心衰大鼠体内omentin水平显著提高（P＜0.05）；体外实验表明omentin可以抑制SI/R诱导的心肌细胞的凋亡，其中人参皂苷Rd可能介导了依赖omentin的心肌保护作用，主要通过正向调控MAPK、PI3K/Akt和负向调控MAPK信号通路而发挥作用，其中人参皂苷Ro能抑制核转录因子-κB（NF-κB）信号通路。另有研究显示，YQFM可改善心衰ICR小鼠的左心结构和功能，降低血清LDH、CK、MDA和IL-2、IL-6、TNF-α炎症因子的含量，减少心肌组织的损伤、胶原沉积和纤维化，这可能与药物抑制MAPKs通路的磷酸化有关 ［ 6］。

基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制因子（TIMPs）在心肌细胞外基质（EMC）的降解和胶原网络重构过程中起关键作用。MMP-9又称明胶酶B，参与调节多种心血管疾病，尤其在心衰及心室重构中发挥重要作用 ［ 14-16］。研究发现MMP-9能通过降解心肌细胞外基质、胶原及纤维蛋白；形成基质素，同时诱导生长因子、成纤维细胞因子等异常表达，导致心肌细胞结构和功能受破坏，引起心肌细胞纤维化和心室不可逆性扩张，心肌细胞间隙被其他纤维组织和结缔组织所填充，促进形成心肌重构 ［ 17-20］。

张秋月等 ［ 21］研究表明，慢性心衰大鼠心肌间质胶原纤维增生、胶原网络结构改变导致EMC重构，与基质金属蛋白酶系统活性增强有关。质量浓度高于520 mg·kg-1的YQFM通过降低MMP-2、MMP-3、MMP-9的含量，升高TIMP-1、TIMP-2的含量，维持MMP-2/TIMP-2动态平衡，抑制MMPs活性，改善慢性心衰大鼠心肌细胞外基质重构的程度，缓解模型大鼠慢性心衰症状，这说明YQFM能够显著降低MMPs系统的活性，通过降低明胶酶MMP-2和MMP-9、基质分解素MMP-3的含量，升高内源抑制因子TIMP1、TIMP-2，维持MMP-2/TIMP-2动态平衡，从而改善慢性心衰大鼠的心室重构，改善心功能。

2改善心肌能量代谢

随着现代医学对心血管疾病发病机制的深入研究，发现能量代谢障碍是心血管疾病发生、发展过程中的主要病理变化，心肌能量供应不足及能量利用障碍会导致钙超载、细胞凋亡、心肌细胞坏死、纤维化等，是心血管发展的关键因素 ［ 22］。有文献报道，临床上气阴两虚证与能量代谢关系密切，ATP是主要供能细胞器，ATP水平是影响心脏收缩功能的因素，ATP/ADP水平表征心肌细胞中ATP水平 ［ 23-25］。为满足氧化代谢ATP合成的需要，心肌细胞具有最高的线粒体体积密度，维持其收缩功需要丰富且充足的能量供应，因此大量的ATP维持心肌收缩和舒张功能，同时细胞内离子的稳定 ［ 26-28］。

2.1调节能量代谢的药理作用

在心血管疾病发生过程中，心肌细胞线粒体是否能有效地产生能量维持心脏等器官的正常功能，依赖于对底物的利用、关键限速酶的调节和ATP的生成与利用等多个环节。能量代谢主要包括细胞质中的糖酵解和线粒体中有氧氧化过程，丙酮酸和乳酸为糖酵解的产物，刘春华 ［ 26］基于转化医学的研究模式，从临床疗效出发，以药效学为指导，利用慢性间歇性缺氧小鼠模型进行研究，发现YQFM给药2.8 g·kg-1能够促进模型小鼠血清中丙酮酸的增加，降低乳酸的含量，说明其能促进糖的无氧酵解，也能促进糖的有氧氧化，从而抑制糖酵解乳酸的积累。Yu等 ［ 27］通过观察YQFM对冠脉结扎诱导的永久性心衰小鼠的影响，发现0.53 g·kg-1 YQFM能改善线粒体形态，增加线粒体数量，显著减轻线粒体功能膜电位（Δψm）升高，降低线粒体ROS生成和促进线粒体融合素基因-2（Mfn2）的表达。

有研究者通过构建缺血再灌注（MI/R）心肌细胞H9C2损伤模型，发现浓度质量20～400 μg·mL-1的YQFM能够维持线粒体膜电位的稳定，降低心肌细胞的凋亡，同时维持线粒体功能，促进ATP含量增加 ［ 32］。在生成ATP的过程中，ATP酶发挥了巨大作用，刘春华 ［ 26］研究了YQFM对心衰模型大鼠能量代谢的影响，发现YQFM对ATP酶具有良好的调节作用，剂量为2.8 g·kg-1的YQFM促使T-ATPase、Ca 2+ ，Mg 2+ -ATPase 和Na + ，K + -ATPase 酶活力显著增强（P＜0.05），且呈一定的剂量相关关系，提高ATP酶活力，从而促进ATP的合成与利用，并发现制剂中的红参成分能显著提高ATP酶活力，促进ATP的生成和利用。

2.2调节能量代谢的作用机制

ATP酶活力对维持心肌细胞离子稳态十分重要，研究者 ［ 29］开展YQFM改善心脏能量代谢作用机制研究时，发现YQFM促使T-ATPase、Ca 2+ ，Mg 2+ -ATPase 和Na + ，K + -ATPase 酶活力增强，且呈现一定的剂量关系，蛋白质印记（Western Blotting）法检测糖代谢限速酶6-磷酸果糖激酶（6-PFK）、M2-型丙酮酸激酶（PKM2）、丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）的表达，发现2.8 g·kg-1 YQFM能促进糖酵解限速酶6-PFK和PKM2的蛋白表达，促进丙酮酸生成，为氧化磷酸化提供充足的底物，抑制PDK4的蛋白水平，从而提高丙酮酸脱氢酶的活性；增加糖的有氧氧化进行，促进ATP合成，最终提高缺氧性心肌组织能量代谢的产率。此研究还发现YQFM制剂中的麦冬在调节丙酮酸激酶和丙酮酸生成环节中发挥主要作用，能极显著地促进葡萄糖载体蛋白5（Glut 5）的表达，促进葡萄糖为底物的代谢过程，发挥提高糖类能量代谢产率的作用。

Yu等 ［ 27］研究也表明0.53 g·kg-1YQFM能改善线粒体形态，增加线粒体数量，显著减轻线粒体功能障碍膜电位（Δψm），降低线粒体ROS生成和促进Mfn2表达，保护线粒体功能；作用机制为降低磷酸化肌动相关蛋白1（p-Drp1）、抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的活性，显著降低氮氧化物2（NOX2）、p67phox和NOX4的表达，抑制ROS的产生，调节钙离子/钙调蛋白依赖激酶II

（CaMKII）信号通路。此外，0.53 g·kg-1YQFM还能显著下调猪L-型电压依赖钙离子通道α1C亚基（CACNA1C）的表达和磷酸化钙离子/钙调蛋白依赖激酶II（p-CaMKII）的磷酸化，进而调节钙离子超载（P＜0.05）。这些结果表明，YQFM可改善心衰小鼠线粒体功能，其机制可能与抑制氧化酶活性及ROS生成和CaMKII信号通路有关。

Li等 ［ 30］从体内和体外的MI/R心衰损伤动物模型评估YQFM对心损伤的保护作用机制时，发现YQFM能够维持MI/R模型小鼠线粒体膜电位的稳定，促进ATP的生成，主要通过激活AMPK信号通路中相关AMPK激酶的活性，调节B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）和Bax蛋白的表达、抑制胱天蛋白酶-3

（caspase-3）的表达而实现的。

3调节血压

高血压是由遗传因素与多个环境危险因素交互作用而形成的慢性疾病，分为原发性和继发性，原发性无明显病因，主要与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经、胰岛素抵抗有关，还包括血管内皮细胞受损、心肌炎症反应及氧化应激损伤等机制 ［ 31］。RAAS是人体调节血压的重要内分泌系统，当循环血量减少，血钾增多或血钠减少时，肾脏分泌肾素，刺激血管紧张素的释放，在血管紧张素酶的作用下，血管紧张素Ⅰ转变成血管紧张素Ⅱ

（AngⅡ），刺激血管平滑肌的收缩，收缩血管，还可以刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮，使体内水钠潴留，最终导致血压升高 ［ 32］。中药及其有效成分在血压调节方面具有多途径、多靶点综合干预的优势 ［ 33-34］，且在长期用药方面具有加减灵活、个体化、不良反应相对较小等特点，随着中药药理学研究的逐渐深入，发现中药有效成分对机体内的RAAS、血管内皮功能或心肌细胞钙离子通道等方面起到干预作用以达到降压的目的 ［ 35］。

原发型高血压与RAAS、交感神经血管内皮细胞受损、心肌组织炎症反应及氧化应激损伤等因素有关。Li等 ［ 12］发现YQFM的主成分五味子醇甲有较好的血管内皮保护作用，研究表明五味子醇甲浓度在10～100 mmol·L-1能够减少HUVECs的缺氧复氧损伤，增加细胞活力和NO水平，降低LDH、MDA含量，减少ROS的生成，降低血管内细胞的氧化损伤。

异丙肾上腺素是肾上腺素β受体激动药物，能增强心肌的收缩力，直接升高血压，Wang等 ［ 36］通过评价YQFM对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌损伤模型的作用，发现YQFM可显著降低异丙肾上腺素诱导的心肌损伤小鼠的CK、LDH、MPO含量，升高SOD水平，清除ABTS＋氧自由基的活性，减少心肌组织的氧化损伤，改善心肌病理状况，推测YQFM通过降低心肌氧化损伤而达到间接降压的效果。

Zhao等 ［ 5］通过研究发现YQFM可以抑制AngⅡ诱导的心肌H9C2细胞表面积增大，降低Ang II诱导的心肌细胞肥大模型中心房钠尿肽（ANP）含量，通过对叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的心肌凋亡率的研究进一步证实YQFM可能影响miRNA的表达发挥对心肌的保护作用，最终使血压趋于正常。

4结语

YQFM由红参、麦冬和五味子的提取物配制而成，临床主要用于冠心病劳累型心绞痛（气阴两虚证） ［ 37］；冠心病所致慢性左心功能不全II、III级（气阴两虚证），临床使用中对提高射血分数、增加心输出量、调节血压及心功能疗效确切且显著 ［ 38］。本文以药效学为指导，总结了YQFM能够改善心功能、调节能量代谢和血压的主要作用机制有以下3个方面：（1）降低BNP水平，降低CK、LDH、MDA、cTnI、减少炎症介质的释放，抑制NADPH酶活力及ROS释放，降低心肌组织的氧化损伤，从而发挥增强心肌收缩功能、延缓心室重构，对缺血缺氧的损伤心肌组织保护作用，具体可能是通过调节miR-21-3p、miR-542-3p基因表达及MAPKs信号通路相关酶的磷酸化，对NF-κB/p65和ROCK1/MLC信号通路相关蛋白和基因mRNA表达调节减轻心肌组织坏死及炎症、胶原沉淀和心肌纤维化而实现的。（2）改善线粒体功能损伤、调节能量代谢关键限速酶6-PFK、PKM2、PDK4活力及ATP酶活性，调节能量代谢从而促进组织中ATP的大量合成供心肌收缩舒张利用。（3）通过改善异丙肾上腺素和Ang Ⅱ诱导的心肌细胞的炎症及氧化应激的损伤，降低LDH、CK、MDA、MPO水平，间接发挥对血压的调节作用。

总之，大量临床文献报道和药理研究表明YQFM改善心功能、调整血压的疗效确切，通过对YQFM药理作用及作用机制梳理，发现其增强射血分数、延缓心室重构及心肌纤维化等改善心功能和调节糖代谢酶及ATP酶活性的调节能量代谢机制研究比较深入；另外，YQFM具有抑制氧化应激、保护内皮细胞功能、抗炎等药理作用，而对临床上疗效显著的调节血压作用机制还有待于更加全面、系统、深入的研究，也是未来开展YQFM深入研究的一个主要方向，为深入探讨其作用机制和靶点提供有益的依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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