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糖尿病肾病
2015-05-30 18:27
来源:丁香园
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糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一。无论是 1 型还是 2 型糖尿病,30%~40% 的患者可出现肾脏损害,而 2 型糖尿病中约 5% 的患者在被诊断为糖尿病的同时就已存在糖尿病的肾脏损害。 根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程,Mogensen 曾建议把糖尿病肾病分为以下五期: 1. 肾小球高滤过和肾脏肥大期 2. 正常白蛋白尿期 3. 早期糖尿病肾病期,又称「持续微量白蛋白尿期」 4. 临床糖尿病肾病期 5. 终末期肾衰竭 以上分期主要基于 1 型糖尿病肾病,2 型糖尿病肾病则不明显。 1. 糖代谢异常 在糖尿病状态下,肝脏、肌肉、脑等出现糖代谢严重障碍,而肾脏、神经、眼等的组织/器官糖代谢明显增强,此时约 50% 的葡萄糖在肾脏代谢,一方面缓解了机体发生酮症酸中毒、高渗性昏迷等;另一方面也加重了肾脏的糖负荷。在高糖时肾脏代谢葡萄糖增多的主要原因是: a. 肾细胞葡萄糖转运体 1(Glut1)活性增强以及肾组织细胞胰岛素受体的数目、亲和力增加; b. 细胞内高糖引起各种损伤介质如 IGF-1、TGF-β1、AngⅡ等产生过多,又促进 Glut 1 的活性增强,使更多葡萄糖进入细胞内; c. 高血糖导致活性氧产生增加; d. 多元醇途径的活化,二酰甘油-蛋白激酶 C(PKC)途径激活,氨基己醣途径改变; e. 蛋白质非酶糖基化(蛋白质糖基化终末产物)增加。以上途径共同参与了糖尿病肾病及其他微血管病变的进展。 2. 肾脏血流动力学改变 肾小球高灌注、高压力和高滤过在糖尿病肾病的发生中起关键作用。肾小球体积增大、毛细血管表面积增加,导致肾小球血流量及毛细血管压力升高、蛋白尿生成。肾脏局部 RAS 兴奋,PKC、血管内皮生长因子(VEGF)等进一步激活加重了疾病的发展。 3. 氧化应激 糖尿病状态下,过多的葡萄糖自生氧化,造成线粒体过度负荷,导致反应性氧化物质(ROS)产生过多;另一方面机体抗氧化能力下降,细胞 NADPH 量不足,使 ROS 在体内过多积聚。过多的 ROS 损害多种正常蛋白质、脂质、核酸等,最终通过激活一些重要信号分子,包括 ERK、P38、JNK/SARK 以及 NF-κB 等,诱导多种损伤介质,加重肾脏损害。 ROS 的高表达可促进肾小球细胞外基质合成增多、降解减少,导致小球纤维化;ROS 也可以促进间质的细胞外基质降解,造成上皮细胞黏附性消失,小管基底膜破坏和间质细胞浸润增加,导致小管间质纤维化。 4. 细胞因子的作用 细胞因子通过自分泌、旁分泌和和内分泌途径而发挥作用,参与糖尿病肾病的发生发展。如转化生长因子β1(TGFβ1)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管紧张素Ⅱ、VEGF、内皮素(ET)、前列腺素(PG)及一氧化氮(NO)等。由于这些因子同样参与了非糖尿病肾脏疾病的发病,因此它们并非糖尿病肾病所特有。 5. 遗传因素 目前认为糖尿病肾病是一个多基因病,男性发生糖尿病肾病的比例较女性为高;来自美国的研究发现在相同的生活环境下,非洲及墨西哥裔较白人易发生糖尿病肾病;同一种族中,某些家族易患糖尿病肾病,凡此种种均提示遗传因素存在。1 型糖尿病中 40%~50% 发生微量白蛋白尿,2 型糖尿病在观察期间也仅有 20%~30% 发生糖尿病肾病,均提示遗传因素可能起重要作用。 6. 高血压 几乎任何糖尿病肾病均伴有高血压,在 1 型糖尿病肾病高血压与微量白蛋白尿平行发生,而在 2 型中则常在糖尿病肾病发生前出现。血压控制情况与糖尿病肾病发展密切相关。 光镜下早期可见肾小球肥大,肾小球基底膜轻度增厚,系膜区轻度增宽。随着病情进展,肾小球基底膜弥漫增厚,基质增生,形成典型的 K-W 结节,称为结节性肾小球硬化症。部分患者无明显结节,称为弥漫性肾小球硬化症。并常可见内皮下纤维蛋白帽、球囊滴、小动脉透明样变,伴随肾小管萎缩、近端肾小管上皮细胞空泡变性、肾乳头坏死及间质炎症细胞浸润等。 免疫荧光检查可见沿肾小球毛细血管袢、肾小管和肾小球基底膜弥散的线状 IgG 沉积,还可伴有 IgM、补体 C3 等沉积。 电镜下,早期肾小球基底膜不规则增厚,系膜区扩大,基质增多,晚期则形成结节状,这与光镜下所见的 K-W 结节吻合。渗出性病灶可显示为微细颗粒状电子致密物,还可见足突融合等。 糖尿病肾病的临床表现根据疾病所处的不同阶段有所差异,主要表现为不同程度蛋白尿及肾功能的进行性减退。由于 1 型糖尿病发病起始较明确,与 2 型糖尿病相比,高血压、动脉粥样硬化等的并发症较少,目前还是根据 1 型糖尿病的临床过程予以分期。 具体分期如下: 1. Ⅰ期:临床无肾病表现,仅有血流动力学改变,此时肾小球滤过率升髙,肾脏体积增大,小球和小管肥大,可有一过性微量蛋白尿,特别是在运动、应急、血糖控制不良等情况下出现。1 型糖尿病可无高血压,而 2 型糖尿病则可出现高血压。 2. Ⅱ期:出现持续性微量白蛋白尿,大多数患者肾小球滤过率正常或升高,临床无明显自觉症状。肾脏病理已出现肾小球/肾小管基底膜增厚、系膜区增宽等。 3. Ⅲ期:已有明显的临床表现,蛋白尿/白蛋白尿明显增加(尿白蛋白排泄率>200 mg/24 h,蛋白尿>500 mg/24 h),部分患者可有轻度血压升高,GFR 开始下降,但血肌酐尚在正常范围。肾脏病理出现局灶/弥漫性硬化,出现 K-W 结节、入/出球小动脉透明样变等。 4. Ⅳ期:出现大量蛋白尿,达肾病综合征程度并出现相关症状;肾功能持续减退直至终末期肾衰竭。高血压明显加重。同时合并糖尿病其他微血管并发症,如视网膜病变、周围血管病变等。 2 型糖尿病肾损害的过程与 1 型糖尿病基本相似,只是高血压出现早、发生率更高,其他并发症更多。 糖尿病肾病的其他临床表现尚可有:Ⅳ型肾小管酸中毒,特别是在 RAS 抑制的情况下更要小心;易发生尿路感染;单侧/双侧肾动脉狭窄;梗阻性肾病(神经源性膀胱);肾乳头坏死等。 根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程,Mogensen 曾建议把糖尿病肾病分为以下五期: 1. 肾小球高滤过和肾脏肥大期 这种初期改变与高血糖水平一致,血糖控制后可以得到部分缓解。本期没有病理组织学损伤。 2. 正常白蛋白尿期 GFR 高出正常水平。肾脏病理表现为 GBM 增厚,系膜区基质增多,运动后尿白蛋白排出率(UAE)升高(>20 μg/min),休息后恢复正常。如果在这一期能良好的控制血糖,病人可以长期稳定处于该期。 3. 早期糖尿病肾病期,又称「持续微量白蛋白尿期」 GFR 开始下降到正常。肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变。UAE 持续升高至 20~200 μg/min 从而出现微量白蛋白尿。本期病人血压升高。经 ACEI 或 ARB 类药物治疗,可减少尿白蛋白排出,延缓肾脏病进展。 4. 临床糖尿病肾病期 病理上出现典型的 K-W 结节。持续性大量白蛋白尿(UAE>200 μg/min)或蛋白尿大于 500 mg/d,约 30% 病人可出现肾病综合征,GFR 持续下降。该期的特点是尿蛋白不随 GFR 下降而减少。病人一旦进入 IV 期,病情往往进行性发展,如不积极加以控制,GFR 将平均每月下降 1 ml/min。 5. 终末期肾衰竭 GFR |
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