编译：陆晓斐 审校：邱郁薇、吴镜湘        

上海交通大学医学院附属胸科医院麻醉科

在心脏手术中，白蛋白可能比晶体溶液更好地维持血液动力学，缓解血小板计数的下降，避免液体过度输注；但白蛋白相比晶体溶液是否可降低术后并发症尚需随机对照试验来证实。本文将介绍Eero Pesonen等于2022年7月发表在《JAMA》杂志的题为“Effect of 4% Albumin Solution vs Ringer Acetate on Major Adverse Events in Patients Undergoing Cardiac Surgery With Cardiopulmonary Bypass”的文章。                      

背景                      

心脏手术的最佳液体治疗一直存有争议。与晶体液相比，胶体液可以更好地维持血液动力学平稳，因此更适合限制性液体治疗。除了胶体渗透作用外，白蛋白可运输疏水分子，保存血管内皮多糖萼聚合物，具有还有抗氧化，抗炎以及酶和信号激活作用。在心脏手术中，白蛋白作为体外循环预充液（即体外循环管道，氧合器和储氧器的液体填充），被证实在维持心脏功能方面优于晶体液。此外，白蛋白作为预充液可减轻血小板数量的减少和液体过量。                      

心脏手术中白蛋白对肾功能的影响还存有争议。在一项关于体外循环心脏手术的随机临床试验中，接受白蛋白治疗的患者比接受乳酸林格氏液治疗的患者，术后血清肌酐水平更高。而另一项非体外循环心脏手术的随机对照试验发现，与生理盐水相比，术前给予20%白蛋白可使尿量增加，急性肾损伤发生率降低。关于白蛋白在心脏手术中对血流动力学的影响证据很少。一项随机对照试验比较了240例接受体外循环心脏手术的患者，发现4%白蛋白、羟乙基淀粉和乳酸林格氏液各组患者术后胸腔引流没有差异，但白蛋白组和羟乙基淀粉组患者输注红细胞和浓缩纤维蛋白原更频繁。         

该研究旨在比较在体外循环心脏手术中使用4%白蛋白（干预组）与醋酸林格氏液（常规组）作为体外循环预充液和围术期容量治疗的安全性和有效性。研究假设与醋酸林格氏液相比，白蛋白可减少患者发生至少1次重大不良事件的人数。                      

方法                      

研究设计                      

该研究是单中心、随机、双盲、平行对照试验，选取芬兰赫尔辛基大学附属医院体外循环下进行心脏手术的1386例患者，按1:1比例分别接受 4%白蛋白和醋酸林格氏液治疗。研究获得了医院伦理委员会和芬兰药品管理局的批准。所有患者参与试验前征得其书面知情同意。                      

入选和排除标准                      

研究前瞻性地筛选了所有计划行心脏手术的所有患者。入组标准为：年龄18~90岁，行开胸心脏外科手术：冠状动脉搭桥手术；主动脉瓣、二尖瓣或三尖瓣置换/修复；不涉及低温停循环的主动脉根部或升主动脉手术；或迷宫手术。                      

排除标准为：急诊手术；心脏移植手术；预计术后感染；正在发生的心衰或低心排综合征（即需要大量正性肌力药物支持，机械通气，ECMO支持，主动脉内球囊反搏，左心室机械辅助装置，左心室射血分数小于20%，或其他类似的术前情况）；终末期肾病（估计肾小球滤过率[GFR]< 20ml/min）；血友病A或血友病B；患者拒绝使用血液制品或其衍生品；术前2天内使用替格瑞洛、普拉格雷、氯吡格雷、阿哌沙班、利伐沙班，或术前3天内使用或达比加群。                      

随机化                      

HUS药房（医院药房）使用在线软件（http://www.randomization.com）通过计算机按1:1的比例生成的随机列表，完成随机化。患者，整个研究组，研究护士和照顾患者的人员对随机化是盲的。对于每个患者，HUS药房都按随机化数字随机送来了一套特定的研究溶液。                      

干预                      

研究分为两个阶段，按双盲法采用相同的研究溶液（4%白蛋白或醋酸林格氏液）。首先，研究溶液用于体外循环预充。其次，在手术期间以及在ICU的术后24小时内，或离开ICU（以哪个先发生的为准），给予研究溶液作为容量替代治疗（最高高达3200 mL）。如果需要，随后使用醋酸林格氏液。以研究溶液的使用剂量根据临床决策而定。                      

盲法                      

HUS药房对所用溶液进行了盲法。白蛋白40g/L，白蛋白200g/L和醋酸林格氏液分别被装入相同的EVA袋子。这些溶液袋均采取不透明的包装，并贴上患者专属的随机数字。在第一阶段，体外循环首先预充醋酸林格氏液1200mL。肝素化后，血液引流至体外循环装置从而掩盖了最初预充液的颜色。300ml的盲法研究溶液袋，使用非透明的试管加入20%白蛋白或醋酸林格氏溶液。总预充液量1500mL，包含白蛋白（最终浓度为4%）或醋酸林格氏液。在第二阶段，不透明的研究溶液袋使用橙色输液管覆盖溶液颜色进行输液泵输注。                      

结局                      

主要研究终点为术后90天内患者至少出现1项重大不良事件。其中包括：（1）全因死亡；（2）心肌损伤（CK-MB大于最高参考上限的10倍）；（3）新发急性心衰或低心排综合征，需要大量静脉输注正性肌力药物支持（干预期间的平均剂量: 肾上腺素≥0.05 μg/kg/min，米力农≥0.5 μg/kg/min，或多巴酚丁胺≥10 μg/kg/min），主动脉内球囊反搏支持，ECMO支持，或因心力衰竭再次入院；（4） 二次开胸（包括剑突下心包引流或其他适合指征的手术；（5）中风；（6）严重心律失常（停止体外循环时室颤或室性心动过速、需在术后90天随访期后永久性抗凝的新发房颤、需要安装永久性起搏器）；（7）大出血（术后18小时胸管引流>20 mL/kg，干预期间需输注至少5个单位红细胞）；（8）影响术后康复的感（确诊/疑似全身感染，或感染致再次入院；（9）急性肾损伤（术后肌酐水平大于术前的两倍，或需要肾脏替代治疗）。                      

次要研究终点如下：（1） 重大不良事件总数；（2） 重大心脏不良事件发生率（心源性死亡、心肌损伤、急性心衰、心律失常）；（3）输注各类血制品数量（红细胞、新鲜冰冻血浆、血小板）；（4）总出入量；（5）总失血量（胸管引流）；（6）急性肾损伤进展；（7）90天随访期内非机械通气天数；（8） 90天随访内非ICU天数；（9） 90天随访期间在家天数；（10） 90天的死亡率。                      

样本量计算                      

基于本研究中心先前的队列研究，估计主要研究终点的发生率为30%。研究组之间的主要终点绝对差异为7.5%（对应于25%的相对差异） ，根据P=0.05，Power=80%，需要1242名患者入组。在对前550名患者的分析中，主要终点的发生率为42%，组间相对差异降至17.9%。因此，将样本量调整为1386例患者。                      

数据分析                      

患者根据随机分组进行分析。随机分组后，体外循环前，我们排除了由于术中手术计划发生重大改变、无法接受研究干预或符合排除标准（深低温停循环）的患者。主要终点无丢失数据。主要研究终点采取Fisher精确检验。此外，二元回归模型用于估计相对危险度（RR）和与95%置信区间。数据和安全监测委员会对前600名患者进行了中期分析。使用                      

O 'Brien-Fleming的Lan-DeMets消耗函数控制I型错误在0.05显著水平。对于主要终点，中期分析的边界值P = .00132，而最终分析P = 0.04868。                      

对于次要结果，使用Fisher精确检验和二元回归模型比较发生率。采用t检验和线性回归模型评价组间差异。我们根据术前GFR（高于中位数vs低于中位数）、EuroSCORE II（高于中位数vs低于中位数）、是否存在有心脏手术指征的主动脉狭窄进行亚组分析。为了评估这些亚组中干预效果是否相同，使用二元回归模型分别评价主要终点差异与每个亚组变量之间的相互作用。                      

我们通过对比组间严重不良事件的发生率进行安全性分析，包括了3项不同的组间统计分析：（1）至少发生1例严重不良事件的患者数量（Fisher精确检验和二元回归模型）；（2）在至少发生过一项严重不良事件的患者中，每位患者严重不良事件的发生数量（t检验）；（3）所有患者严重不良事件的发生数量（t检验）。事后分析采取了Fisher 精确检验和二元回归模型分析单项重大不良事件间的相互关系。Stata软件15.1版用于统计分析。                      

结果                      

患者特征                      

从2017年3月21日至2020年1月14日（最后一次随访，2020年4月13日），共招募3627例接受心脏手术患者。排除了1084例手术相关因素和624例患者相关因素不符合入组条件的患者。在1919名符合条件的患者中，1407名患者参与了研究。其中剔除了21例由于手术计划的改变导致无法进行干预的患者（3例不能手术；13例非体外循环手术）、5例低温停循环患者。但有2例符合排除标准的患者被意外纳入。有33例患者（白蛋白组14例，醋酸林格氏液组19例）在液体治疗中未遵守协议。两组患者的基线特征、术前实验室检查和手术操作相关数据无组间差异。                      

缩写：BMI，体质指数（体重（kg）除以身高（m）的平方）；CABG，冠状动脉旁路移植术；GFR，肾小球滤过率； INR，国际标准化比值；NYHA，纽约心脏协会。

a欧洲心脏手术风险评估（EuroSCORE） II：根据手术和检验检查标准预测住院期间死亡风险。

b NYHA分级：I级，无体力活动限制；直至IV级，无法进行任何体力活动。

c主动脉狭窄单独或合并其他手术适应症。

d参考值:18-39岁，GFR＞89 mL/min/1.73 m2； 40-49岁，GFR＞83 mL/min/1.73 m2；50-59岁，GFR＞77 mL/min/1.73 m2； 60-69岁，GFR＞69mL/min/1.73 m2； 70岁以上，GFR＞59mL/min/1.73 m2。

e参考值：女性，11.7-15.5 g/dL；男性，13.4-16.7 g/dL。

f参考值：150-360×103/μL。

g同时进行2项以上手术（例如合并，迷宫手术、肺静脉隔离、房间隔缺损修补，卵圆孔未闭修补，动脉导管未闭修补，或左心耳结扎）。

h仅指静脉补液量。所有患者体外循环预充液中均加入300ml研究液。

干预措施                      

除体外循环预充研究液外，白蛋白组患者共输注液体量中位数为2150 mL（IQR， 1598-2700 mL），包括术中输注994 mL （IQR， 797-1292 mL）和ICU内输注1033 mL（IQR， 643-1511mL）。醋酸林格氏液组患者共输注液体量中位数为3298mL （IQR， 2669-3500mL） ，包括术中输注1909 mL （IQR， 1303-2700 mL） 和ICU内输注919 mL（IQR， 460-1431 mL）（P < .001）。                      

主要研究终点                      

白蛋白组257/693例患者（37.1%）至少发生1次重大不良事件，而醋酸林格氏液组234/693例患者（33.8%）至少发生1次重大不良事件 （Fisher精确检验P = .22； 白蛋白/林格氏液的RR= 1.10； 95% CI， 0.95-1.27； 绝对差异3.3%； 95% CI，−1.7-8.4。心肌损伤发生率白蛋白组显著低于对照组 （RR， 0.44； 95% CI， 0.28-0.68； P< .001），但出血发生率 （RR=1.73；95% CI， 1.12-2.68； P = .01）、再次开胸发生率 （RR=1.85； 95% CI， 1.28-2.68； P=.001）和感染发生率 （RR=1.45； 95% CI， 1.07-1.97； P = .02），均显著高于林格氏液组。其他主要观察指标组间无显著差异。                      

次要研究终点                      

白蛋白组干预期间的总入量显著低于对照组（组间差值-1277ml；95% CI，−1433至−1120mL；P < .001）。但白蛋白组的胸管引流量 （组间差值178 mL；95% CI， 138-219 mL；P < .001）、红细胞输注量（组间差值107 mL；95% CI， 60-155 mL；P < .001）和血小板输注量 （组间差值71ml；95% CI， 41-100 mL；P < .001）均显著高于林格氏液组（表2）。其他次要结局指标无统计学差异（表2）。                      

缩写：ICU，重症监护室；MACE，重大心脏不良事件。

a心源性死亡、心肌损伤、急性心力衰竭和心律失常的复合结局。

b术后肌酐水平至少是术前的两倍或需要肾脏替代治疗。

亚组分析                      

白蛋白组主动脉瓣狭窄患者的感染发生率和EuroSCORE评分高的患者的液体入量显著高于对照组。此外其余亚组分析不存在组间差异。                      

事后分析                      

事后分析发现，出血增加与再次开胸手术（RR=11.16；95%CI， 7.57-16.45；P< .001）和感染（RR=3.16；95% CI， 2.01-4.97；P