HER2 是乳腺癌重要的驱动基因与预后指标。既往，抗 HER2 靶向药的研发及应用，改写了乳腺癌的治疗格局。抗 HER2 靶向治疗成为 HER2+ 乳腺癌的重要治疗手段。

随着大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体偶联物等新药研发上市，HER2+ 乳腺癌治疗有了新的治疗方案。

在 2023 年中国临床肿瘤学会乳腺癌分会（CSCO BC），年会上来自解放军总医院第五医学中心的王涛教授就《靶向 HER2 乳腺癌临床诊疗中国专家共识 2023 版》进行了解读。「丁香园肿瘤时间」整理相关内容，为大家分享靶向 HER2 乳腺癌治疗的重要建议与新方案。

1、HER2 低表达乳腺癌又有新定义

1987 年，HER2 过表达被发现与乳腺癌预后有关。HER2 阳性乳腺癌恶性程度高，其 10 年生存率明显低于其他亚型。

图 1 HER2+/ER-乳腺癌经过长期随访，其 10 年的生存率显著更低

抗 HER2 靶向治疗应用以来，HER2 阳性乳腺癌的生存预后有了显著的改善。基于此，HER2 阳性成为乳腺癌治疗的重要参考指标。既往，根据 HER2 表达情况，乳腺癌被分为 HER2 阳性、HER2 阴性。

图 2  根据 HER2 表达情况，将乳腺癌分为 HER2 零表达、HER2 低表达、HER2 阳性

随着新药研发和对乳腺癌了解的深入，人们对 HER2 分型又有了新的理解。HER2 低表达乳腺癌被证实可从抗 HER2 ADC 治疗中获益。

王涛教授介绍，HER2 低表达是指 HER2 IHC 1+或者 IHC 2+且 ISH 阴性的乳腺癌。因此，HER2 标准化检测与结果判定是进行精准的抗 HER2 治疗的前提。对于新诊断的乳腺癌，需要需要进行标准的 HER2 检测；对于复发转移病灶，尽可能获取组织；进行 HER2 判读时，应当严格界定 HER2 低表达。

图 3 HER2 标准化检测和结果判断-IHC

图 4 HER2 标准化检测和结果判断-ISH

2、HER2 低表达乳腺癌的治疗

DESTINY-Breast04 研究是探索 T-Dxd 对比化疗（TPC）治疗 HER2 低表达转移性乳腺癌疗效的 III 期临床研究。研究纳入既往接受过 1-2 线化疗的 HER2 低表达，不可切除和/或转移性乳腺癌患者及 HR+内分泌难治性患者。

图 5 DESTINY-Breast04 研究 PFS、OS 结果

结果显示，T-Dxd 组 vs. TPC 组全人群 PFS 为 9.9 个月 vs. 5.1 个月，OS 为 23.4 个月 vs. 16.8 个月。

基于此，共识推荐对于 HER2 阴性乳腺癌应分为 HER2 低表达、HER2 零表达人群。

HER2 低表达的乳腺癌患者，应当现根据激素受体状态，接受其他标准治疗：HR+患者应当首选内分泌治疗；HR-患者可根据 BRCA 基因、免疫相关指标进行合理分类分层治疗。

标准内分泌治疗失败后 HR+/HER2 低表达患者，可以考虑 T-DXd 或参加临床试验。HR-/HER2 低表达的人群，目前参照三阴性乳腺癌治疗原则选择标准化疗，标准化疗失败后考虑 T-Dxd。

建议根据 DESTINY-Breast-4 入组人群，合理选择 T-Dxd 的使用时机。

3、HER2 阳性乳腺癌的新辅助治疗

王涛教授介绍，HER2 阳性乳腺癌的新辅助治疗有了新方案，但选择时应该严格筛选获益人群。对于未达到病理学完全缓解的 HER2 阳性乳腺癌患者后续应当加强治疗。

共识推荐：

①、HER2 阳性乳腺癌术前新辅助治疗优先考虑含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的治疗方案。

②、优先选择紫杉类化疗联合双靶向治疗，如 TCbHP 方案，6 个周期；但对于部分患者，如年龄＞60 岁，肿瘤负荷较小，一般情况无法耐受含铂联合方案的患者，可考虑 6 个周期 THP 治疗。

③、鼓励患者参加临床试验。

图 6 2023 CSCO 指南推荐 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗方案

对于新辅助治疗后未达病理完全缓解（pCR）的 HER2 阳性乳腺癌患者，推荐：

①、若术前抗 HER-2 治疗仅使用曲妥珠单抗的患者，建议     T-DM1；但目前为止尚无 T-DM1 优于曲帕双靶的阳性结果，对于疗效明显的 MP3/4 级患者，也可考虑曲帕双靶治疗；若术前已经使用双靶治疗，优先推荐 T-DM1 的辅助治疗。

②、未达 pCR，辅助首选 T-DM1 或 HP，完成 HP 后，可考虑奈拉替尼，但对于选择 T-DM1，后续序贯奈拉替尼，专家组意见不统一，不建议常规推荐。

4、HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗

对于 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗方案，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗仍是高危患者的首选。此外，TKI 的应用或许能够给这部分患者带来更好的生存预后。

III 期 APHINITY 研究 6 年随访结果显示，对于早期 HER2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗治疗的同时，加入帕妥珠单抗强化治疗 1 年，显著改善生存结局，尤其是淋巴结阳性的高危人群。

表 1 APHINITY 研究 6 年随访 iDFS 数据

因此，共识推荐：

①、考虑心脏毒性，不建议曲帕双靶与蒽环类化疗药同时使用。但靶向药物可与紫杉类化疗合用，也可以与辅助放疗､辅助内分泌治疗同时使用。

②、对于淋巴结阳性的 HER2 阳性乳腺癌患者，首选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶向治疗方案，用药时间为 1 年。辅助化疗方案可选 AC-THP 或 TCbHP。

③、对于淋巴结阴性的 HER2 阳性乳腺癌患者，原则上选择单靶向治疗为主的方案如 AC-TH、TCbH，若伴有其他高危因素（肿瘤 >5 cm、HR 阴性、高 Ki-67 指数）的患者，也可考虑双靶方案。

④、对于复发风险较低的患者（淋巴结阴性且肿瘤 ≤2 cm）建议采用 TC+H 或 wTH 方案。

ExteNET 研究的 5 年随访结果显示，曲妥珠单抗治疗 1 年后，引入 TKI 强化治疗 1 年，也可以为 HER2 阳性乳腺癌患者带来显著获益。

表 2 ExteNET 研究 5 年随访数据

专家组一致认可，对于需要强化靶向治疗的患者，应当首选双靶向治疗。在完成标准的曲妥珠单抗治疗后，高危患者可序贯奈拉替尼治疗。若辅助治疗方案为双靶方案的高复发风险患者，可考虑奈拉替尼后续强化治疗。

5、HER2 阳性乳腺癌的解救治疗

晚期 HER2 阳性乳腺癌的治疗呈现出药物多、选择方案多的局面。临床医生应当更多进行治疗方案的优化，以达到延长患者的生存期，提升生活质量的治疗目的。

对于 HER2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗，应当根据患者对曲妥珠单抗的敏感程度进行分层管理。

图 7  曲妥珠敏感/曲妥珠不敏感人群分类

曲帕双靶方案

CLEOPATRA 研究与中国桥接研究 Puffin 均证实，曲帕双靶方案可给晚期 HER2 阳性乳腺癌带来生存获益。

CLEOPATRA 研究中，THP 方案的中位无进展生存期（mPFS）为 18.7 个月，中位总生存期位 57.1 个月。

Puffin 研究中，mPFS 为 16.5 个月，而 mOS 未达到。

吡咯替尼

PHENIX 研究中，吡咯替尼+卡培他滨组的 mPFS 为 11.1 个月，mOS 为 34.9 个月。

PHOEBE 研究中，吡咯替尼+卡培他滨组的 mPFS 为 12.9 个月，mOS 未达到。

T-DM1

EMILIA 研究纳入既往接受过曲妥珠单抗及紫衫烷治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，结果显示 T-DM1 在晚期 HER2 阳性乳腺癌二线治疗的 mPFS 为 9.6 个月。

T-DXd

DESTINY-Breast03 研究显示，T-DXd 治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫衫烷治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌的客观缓解率（ORR）为 79.7%，12 个月 PFS 率为 75.8%，12 个月 OS 率为 94.1%。

曲妥珠单抗+内分泌治疗

SYSUCC-002 研究探索了 HR+/HER2+转移性乳腺癌患者的一线去化疗方案，结果显示曲妥珠单抗+内分泌治疗疗效不劣于曲妥珠单抗+化疗。

脑转移治疗

PERMEATE 研究结果显示，吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往未接受 CNS 局部放疗的 HER 阳性脑转移乳腺癌患者的 PFS 为 11.3 个月，CNS ORR 为 74.6%。

共识推荐：

①、对于曲妥珠单抗敏感人群，首选方案为曲妥珠单抗为基础的治疗。优选紫杉类+曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶治疗，可选曲妥珠单抗+化疗、吡咯替尼+卡培他滨；

②、对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，优先推荐吡咯替尼联合卡培他滨，或可采用 T-DM1。曲帕治疗失败的 HER2 阳性晚期乳腺癌可选择 T-DXd；

③、曲妥珠单抗及 TKI 治疗失败的患者后线抗 HER2 治疗暂无标准方案，根据患者既往药物使用和获益情况选择：T-DXd、T-DM1、其他 TKI 药物、HP 双靶联合其他化疗或者其他抗 HER2 靶向药物；

④、HER-2 阳性/HR 阳性的复发转移性乳腺癌，可考虑抗 HER2 药物联合化疗，部分不适 合化疗或进展缓慢的患者，也可考虑联合内分泌治疗，还可考虑联合 CDK4/6 抑制剂。抗 HER-2 药物联合化疗达到疾病控制的患者，可考虑停化疗，采用抗 HER-2 药物联合内分泌维持治疗；

⑤、抗 HER-2 治疗联合化疗有效者应持续至少 6-8 周期，根据肿瘤疗效和患者对化疗的耐受程度，可考虑停化疗，采用抗 HER2 药物维持治疗，专家组建议尽量不要过早停用抗 HER2 药物治疗；

⑥、脑转移患者根据指南和专家共识，合理采取必要的手术、放疗等局部治疗手段。若颅外病灶未进展，经有效局部治疗后可沿用原靶向治疗方案，也可更换为 TKI 药物。