2.1.3目录

列出整个数据管理计划的内容目录和对应页码。

2.1.4缩略语

列出整个数据管理计划中出现和应用的缩略语中、英文全称,并在正文第一次出现时完整注释。

2.1.5遵循法规及支持性文件

列出数据管理计划制定所遵循的法规及支持性文件,如药物临床试验质量管理规范、临床试验数据管理工作技术指南、人用药物注册技术要求国际协调会)、以及数据管理单位的临床试验数据管理标准操作程序清单等。

2.2正文结构与内容

2.2.1临床试验简介

列出试验题目,并简述试验目的和试验设计。

2.2.2数据管理计划的目的

制定数据管理计划的目的是规范临床试验数据管理的具体程序和过程,保证数据的可溯源性、可阅读性、实时性、原始性和准确性。

2.2.3数据流程图

分别列出本试验数据流程图以及数据管理的工作流程图,便于明确各环节的管理。

2.2.4相关人员及职责

临床试验数据管理工作要求临床试验研究项目团队共同努力、通力协作。数据管理计划需明确参与数据管理的相关人员组织架构及其职责,可以清单形式表述。研究团队中与数据管理工作相关的人员可包括数据管理员、数据录入人员、医学编码员、参与数据核查与医学审核的医学人员、参与数据核查、分析与数据报告的统计人员、负责数据采集、录入与解答质疑的研究者、负责原始文件核实的监查员、合同研究组织以及申办者等。

数据管理人员必须经过GCP、相关法律法规、相关SOP,以及数据管理的专业培训,以确保其具备工作要求的相应资质。数据管理人员都必须保持完整的培训记录以备核查,培训记录需提供课程名称、培训师名称、课程的日期、完成状况、受训人员及培训师的签名。

2.2.5数据采集/管理系统和工具

病例报告表及填写指南:数据采集可采用纸质病例报告表(CRF)或电子病例报告表(eCRF)。如采用纸质CRF收集数据,则描述将CRF数据录入电脑所应用的系统名称及版本。如采用eCRF,则描述所应用的eCRF系统的名称及版本。

不论是何种数据记录方式,均需制定相应的CRF填写指南。对于纸质CRF而言,CRF填写指南应作为CRF的一部分或一个单独的文档。对eCRF或EDC系统而言,填写指南可以是针对表格的说明,在线帮助系统,也可以是系统提示以及针对录入的数据产生的对话框。

2.2.6外部数据管理

列出外部数据类别、外部数据提供者、数据类型及格式、传输方式及测试、传输频率、是否需要导入临床数据库、注明是否盲态数据、导入整合、外部数据质控负责单位。或者附上外部数据传输协议。

2.2.7数据库设计

注释CRF与数据库设计说明:设计数据库前应首先制定注释CRF及/或者数据库设计说明。注释CRF需在CRF相应的数据栏标明变量名。数据变量命名应当符合CFDA现行要求,尽量依从标准数据库(例如CDISC)的结构与设置,包括变量的名称与定义。每一页CRF中的所有数据项都需要标注。除此之外,注释CRF及/或者数据库设计说明应至少包括变量所属数据集、变量顺序、变量名和标签、变量类型、变量格式与长度、变量赋值范围或者可选范围。数据库说明文件也可由数据管理系统自动生成的数据库报告替代。

2.2.8数据库设计

临床试验方案设计具有多样性,每个研究项目的数据收集依赖于临床试验方案。应保证临床试验数据库的完整性,并尽量依从标准数据库(例如CDISC标准)的结构与设置,包括变量的名称与定义。数据库的设计应按既定的数据库设计说明文件和/或者注释CRF执行,并建立逻辑检验。数据库系统必须具备对操作及修改记录的稽查轨迹功能。数据库衍生数据应提供算法报告,并由临床试验责任统计师审核。数据库启动前数据管理员应该审核批准数据库生成的数据库报告。可附数据管理单位相关SOP。

2.2.9数据库测试

描述设计完成的数据库测试方式和要求,至少包括录入、导入、导出、逻辑核查功能的测试。可附数据管理单位相关SOP。录入测试可利用测试用的模拟数据和/或者临床试验实际获取的数据对数据库进行测试,并由数据管理员签署确认。导入数据库和从数据库中导出数据,应保证数据导入/导出前后的一致性。一致性检验应有文件与过程支持,一致性检验应包括导出数据集基本信息。

2.2.10数据安全管理

数据管理计划应当描述试验数据管理系统的安全验证、权限和备份的内容。

应在首例受试者入组前完成数据管理系统的安全性验证。对系统中不同职责的使用者授予不同的权限,需采取适当的方法来监控和防止未获得授权的操作并在试验完成后的一定时限内撤销其权限。在整个研究的数据管理过程中,应及时备份数据库。通常临床数据应该存放和备份在经过严格系统认证及安全验证的数据中心，也可选择光盘备份、云备份等备份方式,并根据工作进度定期对备份文件进行同步更新。当数据库发生不可修复的损坏时,应使用最近一次备份的数据库进行恢复,并补充录入相应数据。相关计算机必须具有相应的有效防病毒设置,包括防火墙、杀病毒软件等。

2.2.11数据录入

临床试验研究者必须根据原始资料信息准确、及时、完整、规范地填写CRF。CRF数据的修改必须遵照标准操作程序,保留稽查轨迹。

在数据录入前需制定数据录入说明,并确定数据录入和修正人员的资质、要求及录入方式,并对数据录入和修正人员进行培训。一般使用的数据录入流程包括:双人双份录入和研究者或由其指定的经过培训的人员直接录入电子数据采集系统(EDC)。数据录入方式和采集时间的选择主要取决于资源技术水平。

2.2.12自明性错误修正

自明性错误修正是指数据管理人员针对明显错误的数据进行自主修正,如对明显的拼写错误进行更正,或根据研究中心提供的计量单位进行常规的数值转换等。临床试验启动前,数据管理部门需提前明确定义并记录可采取自明性错误修正的具体数据错误类型、数据点、数值转换公式以及纠正方式方法。自明性错误修正清单应事先得到主要研究者的签字批准,并在执行自明性错误修正后通告主要研究者。

2.2.13数据的核查与质疑管理

描述临床数据质疑核查的方式、环节、质疑解决的流程及执行质疑管理所需的标准文件。可附数据管理单位相关SOP。

数据核查的目的是确保数据的有效性和准确性。在进行数据核查之前,应列出详细的数据核查计划,数据核查包括但不局限于以下内容:所有数据已经收到并准确地录入数据库、缺失数据具有研究者/或提供实验者的注明、逻辑核查、数值范围核查、时间窗核查、临床数据及外部数据一致性核查、方案依从性核查、随机化核查等等。数据管理人员应对方案中规定的有效性指标及关键的安全性指标(盲法试验应在未知试验分组情况下)进行充分的核查,以确保这些数据的准确性、完整性和可溯源性。数据核查可通过手动检查和电脑程序核查来实现。

eCRF通过电子方式完成数据质疑。对于纸质CRF,数据核查后可产生质疑表,并发送质疑表给研究者,研究者对疑问做出书面回答并签字后返回到数据管理部门;数据管理员检查返回的质疑表后,根据研究者在质疑表上的回答对已录入库的数据进行修改,数据修改的历史将在数据库中留痕。质疑表中未被解决的质疑将以新的质疑表形式再次发出,直至数据疑问全部解答。

2.2.14医学编码

编码的过程就是把从CRF上收集的不良事件、合并用药、试验对象的病史等等的描述与标准字典中的描述术语进行匹配的过程。医学编码员须具备相关专业知识,并具备熟练使用标准字典的能力。CRF上研究者使用的术语不能够直接与字典相匹配时,应当和申办方参与医学审核的医学人员讨论并且通过数据质疑表与研究者沟通以获得更详细的信息来进行更确切的编码工作。数据管理计划需详细描述编码流程、编码工具、编码字典及执行编码的相关标准文件。可附数据管理单位相关SOP。

2.2.15SAE一致性核查

如适用,列出临床试验数据库和药物警戒数据库的名称,描述库间一致性核查的流程,并提供一致性核查最终报告。可附数据管理单位相关SOP。

2.2.16数据质控和稽查

数据质量控制:数据质控需明确核查项目、受试者的核查比例及被核查受试者的选择方式。由研究者、申办者及统计人员共同讨论界定临床数据的关键指标和非关键指标。并且描述关键指标与非关键指标的核查要求、达标标准。核查时需将数据库与CRF及疑问表进行核对、计算错误率并提供数据质控核查报告。数据质量评估将在数据库锁定前进行。评估的内容建议包括临床数据录入的时间、数据管理员审核数据所需时间、质疑生成数、解决质疑所需的时间、不依从方案件数、由质控过程发现并纠正的问题的数量、关键指标核查、非关键指标数据核查抽查样本量及错误率等等。

2.2.17数据管理过程稽查

临床数据管理过程中会由监管部门或申办方的质量管理部门进行稽查。所有临床试验参与人员必须应在首例受试者入组前完成数据管理系统的安全性验证。对系统中不同职责的使用者授予不同的权限,需采取适当的方法来监控和防止未获得授权的操作并在试验完成后的一定时限内撤销其权限。在整个研究的数据管理过程中,应及时备份数据库。通常临床数据应该存放和备份在经过严格系统认证及安全验证的数据中心(datacenter),也可选择光盘备份、云备份等备份方式,并根据工作进度定期对备份文件进行同步更新。当数据库发生不可修复的损坏时,应使用最近一次备份的数据库进行恢复,并补充录入相应数据。相关计算机必须具有相应的有效防病毒设置,包括防火墙、杀病毒软件等。配合监管部门稽查要求并按照本单位标准操作程序提供支持。可附数据管理单位相关SOP。

2.2.18盲态数据的管理

盲态数据是指可以从中分辨出受试者盲底的数据,如血液样品中的药物浓度或某些关键变量等。在盲法试验的数据管理过程中必须确保此类数据的盲态。开放试验也应尽可能使数据管理人员对关键性指标保持盲态。

对盲态数据需事先定义此类数据管理流程,通常由不参与本试验的数据管理人员进行盲态数据的管理,并在数据库锁库最后过程导入盲法和盲态数据,以确保临床试验盲态数据符合盲法试验的设计。

2.2.19数据库的锁定

数据管理计划应详细说明数据库锁定的时间点、负责人及执行的标准文件。可附数据管理单位相关SOP。

数据库锁定前,应确认以下内容:

①方案所列所有数据已经收到并准确地录入数据库;

②其他非病例报告表的外部数据(盲态数据除外)已经导入到试验数据库中;

③所有数据质疑已经解答并进入数据库;

④已完成医学编码;

⑤已经完成临床数据库和药物警戒数据库的一致性核查;

⑥已完成数据的逻辑性和一致性验证结果审查;

⑦已完成方案的依从性核查;

⑧已完成最终的明显错误或异常的审查;

⑨已完成数据质量核查与评估;

⑩更新并保存了所有试验相关文档。

一旦完成上面所述步骤,可书面批准数据库锁定,并由试验相关人员签名及签署日期,试验相关人员是:数据管理人员、生物统计师、临床监查员代表、试验方案医学责任人等。取得数据库锁定批准后需马上开始锁库过程,解盲并导入盲态数据,最终锁定临床数据库(建议在解盲后48～72h内完成)。数据管理员应将数据编辑权限在定义好的时间点之前收回。针对期中分析,应严格按照方案中规定时间点或事件点进行分析。期中分析的原因、数据库锁定的要求和采取的步骤都应记录在数据管理计划和报告中,还应报告截止至进行期中分析时的数据情况、时间情况及终点事件情况等。

2.2.20数据库的解锁

数据管理计划应详细说明数据库解锁的原因、解锁审批人及再锁定的要求、解锁和再锁定的执行标准文件。可附数据管理单位相关SOP。

如果数据库锁定后发现有数据错误,应仔细评估这些数据错误对安全性分析和有效性分析的潜在影响。并非所有发现的数据错误都必须更正数据库本身,数据错误也可以记录在统计分析报告和临床报告文档中。如果一个数据库锁定后又重新开锁,这个过程必须谨慎控制,详细记录。数据库解锁应提交申请,清晰地定义拟更改的数据错误、更改原因及更改日期,通知项目团队,并且由医学负责人、数据管理人员和统计分析师及其业务部门最高负责人共同签署。数据库的再次锁定应遵循和数据库首次锁定一样的通知/批准/锁定步骤。

2.2.21数据导出及传输

描述数据的导出和传输的文件格式、导出内容(变量名及变量值编码)、提交程序及符合国家法规和监管部门要求的传输介质。

2.2.22数据和数据管理文件的归档

试验数据及录入/导入数据库的时间、录入者、数据稽查轨迹及数据管理过程形成的文档都需要完整保存。数据以及数据管理文件应按法规要求存档,可附数据管理单位相关SOP或描述存档流程/方法。

3、其他内容

3.1页眉页脚

建议页眉页脚中显示临床试验项目和计划版本等信息,如页眉中可包含试验方案编号和数据管理单位名称;页脚可以有数据管理计划的版本号、版本日期和页码。

3.2名词解释和定义

列出整个数据管理计划中采用的特殊名词的解释及定义。

4、附件

数据管理计划相关的文件(如注释CRF、数据库设计说明、数据库录入说明、数据核查计划、自明性错误修正清单等)可作为数据管理计划的附件存放,也可单独归档保存。

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