地中海贫血：β地中海贫血

β-地中海贫血(简称β地贫)是由于调控β珠蛋白的基因缺陷，l导致β珠蛋白合成障碍的溶血性贫血。

【遗传学】

人类β珠蛋白基因簇位于11p15.5，l包括ε、iGr1、iAr、iδ和β基因及2个假基因。每个β基因有2个内含子(IVS)和3个外显子(EVS)。β地贫的发生主要是由于基因的点突变，l少数为基因缺失所致。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，l这称为β0地贫；有些点突变使β链的生成部分受抑制，l则称为β+地贫。β地贫基因变化非常复杂，l迄今已发现的突变点达200多种，l国内自1979年发现第1个点突变以来，l迄今已发现28种突变。其中常见的突变有6种：i①β41-42(-TCTT)，l约占45％；②IVS-II-654(C→T)，l约占24％；③β17(A→T)，l约占14％；④β-28(A→T)，l约占9％；⑤β71-72(＋A)，l约占2％；⑥β26(G→A)，l即HbE26，l约占2％。

近年发现有些β地贫的相关分子缺陷可能位于β珠蛋白基因的启动区或位点控制区(locus1control1region，lLCR)，l称为非典型β-地中海贫血基因。这种基因如与β+或β0地贫基因组成双重杂合子，lβ珠蛋白基因表达受到明显影响。

根据β0或旷地贫基因的组合，l可产生以下3型β-地中海贫血：i①重型：i为β0基因的纯合子(β0/β0)、i部分β+基因的纯合子(β+/β+)及部分β0和β+基因的双重杂合子(β0/β+)；②中间型：i少数β0/β0，l部分β+/β+、iβ0/β+，l以及非典型β地贫杂合子、i重型β地贫合并α或δβ地贫及某些变异型β地贫的纯合子等；③轻型，l是β+、iβ0、iδβ地贫的杂合子。

【病理生理】

重型β地贫患者β链生成完全或几乎完全受到抑制，l以致含有β链的HbA合成减少或消失，l而多余的α链则与γ链结合而成为HbF(α2γ2)，l使HbF明显增加。由于HbF氧亲和力高，l致患者组织缺氧。过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中而形成α链包涵体，l附着于红细胞膜而使其变僵硬，l在骨髓内被破坏而导致“无效造血”；部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，l但当它们通过微循环时易被破坏；红细胞内的包涵体还影响红细胞膜的通透性，l从而导致红细胞寿命缩短。以上原因使患儿在临床上呈现慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激红细胞生成素分泌增加，l促使骨髓造血增生，l因而引起骨骼的改变，l临床上出现特殊面容。无效造血使肠道对铁的吸收增加，l加上治疗过程中反复输血，l使大量的铁在组织贮存，l导致含铁血黄素沉着症。中间型β地贫的基因缺陷使珠蛋白合成受到部分抑制，l尚有部分β珠蛋白生成，l其病理生理改变与重型基本相似但较轻，l发病年龄迟于重型，l贫血程度及其他临床表现较重型者轻。轻型β地贫基因是杂合子状态，l其β珠蛋白合成仅轻度减少，l故其病理无改变或极轻微改变。

【临床表现】

1.重型11又称Cooley贫血。患儿出生时无症状，l婴儿期(多在6个月内)开始出现症状，l呈慢性进行性贫血，l面色苍白，l肝脾肿大，l发育不良，l常有轻度黄疸，l上述症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、i髓腔增宽，l先发生于掌骨，l以后为长骨和肋骨，l1岁后颅骨改变明显，l表现为头颅变大、i额部隆起、i颧高、i鼻梁塌陷，l两眼距离增宽，l形成地中海贫血特殊面容。患儿常并发支气管炎或肺炎。当并发含铁血黄素沉着症时，l因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、i胰腺、i脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状，l其中最严重的是心力衰竭，l它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，l是导致患儿死亡的重要原因之一。本病如不治疗，l多于5岁前死亡。

2.轻型11患者无症状或轻度贫血，l脾不大或轻度肿大。病程经过良好，l能存活至老年。本型易被忽略，l多在重型患者家系调查时被发现。HbA2升高是本型的特点。

3.中间型11是指1岁以后出现贫血(多于幼童期)、i临床症状较重型轻的一组病人。常呈中度贫血，l脾脏轻或中度肿大，l黄疸可有可无，l骨骼改变较轻，l生长发育障碍亦较轻。

【辅助检查】

1.血象11除轻型无贫血或轻度贫血外，l中、i重型患者呈现中度以上贫血；贫血为小细胞低色素性，lMCV＜80fl，lMCH＜28pg，lMCHC＜32％。网织红细胞正常或增高。外周血细胞涂片染色示红细胞大小不等，l中央浅染色区扩大，l出现异型、i靶形、i碎片红细胞和有核红细胞、i点彩红细胞、i嗜多染性红细胞、i豪-周小体等。

2.骨髓象11增生明显活跃，l红系增生为主，l以中、i晚幼红细胞占多数。

3.血液生化11间接胆红素正常或升高，l游离血红蛋白升高，l结合珠蛋白降低或消失。

4.X线检查11对1岁后患儿行颅骨X线照片可见颅骨内外板变薄，l板障增宽，l在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。

5.红细胞渗透脆性11中、i重型患者明显减低，l轻型患者正常或减低。

6.血红蛋白电泳或抗碱试验11HbF升高是中间型和重型患者的重要特点，l以重型患者为著，l轻型患者HbF多正常。HbA2升高(0.035～0.060)是轻型患者的重要特点；中间型患者HbA2正常或增高。

7.珠蛋白肽链分析11β/α比值下降，l重型患者＜0.1，l中间型＜0.5。

8.基因分析11β地贫是以点突变为主的基因缺陷，l故可以采用分子生物学方法，l以确定其基因突变的位点或缺失。

【诊断和鉴别诊断】

根据临床特点和实验室检查，l结合阳性家族史，l一般可做出诊断。有条件时可作基因诊断。轻型β地贫的临床表现和红细胞形态改变与缺铁性贫血有相似之处，l应注意鉴别(见缺铁性贫血节)。

【治疗】

轻型β地贫无需特殊治疗。中间型和重型β地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。

1.一般治疗11适当注意休息和营养，l积极预防感染。

2.输血和去铁治疗11中间型β地贫采用不定期输血。而定期输血是治疗重型β地贫的重要方法之一，l目前主张高、i中量输血，l以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法是：i先反复输浓缩红细胞，l使患儿血红蛋白含量达120～150g/L；然后每隔3～4周输注浓缩红细胞10～15ml/kg，l使血红蛋白含量维持在90～100g/L以上。但本法容易导致含铁血黄素沉着症，l故应同时给予铁螯合剂治疗。

铁螯合剂可以增加铁从尿液和粪便排出，l但不能阻止胃肠道对铁的吸收，l多在3岁后开始并长期应用可防止铁超负荷。通常在规则输注红细胞1年(或10U红细胞)后进行铁负荷评估，l经2～3次复查确有铁超负荷(SF＞1000μg/L，l或肝组织含铁＞3.2mg/g)者，l则可开始应用铁鳌合剂。常用去铁胺(deferoxamine，lDFO)，l剂量开始为每日25mg/kg，l每周3～5天，l约5岁后增加至每日30～50mg/kg，l每周5～6天。采用每晚1次连续皮下注射8～12小时；亦可将每天量加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；或加入红细胞悬液中缓慢输注。去铁胺副作用不大，l偶见过敏反应，l长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，l剂量过大可引起视力和听觉减退；由于需长期注射治疗，l病人依从性常存在困难。去铁酮(defefiprone，lL1)是一种二齿状突起的口服活性铁螯合剂，l其疗效与DFO相近，l剂量为每日75～100mg/kg，l分三次服。主要副作用有：i关节痛、i一过性ALT升高、i中性粒细胞减少或缺乏，l少见的有胃肠道反应和锌缺乏。维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用，l剂量为200mg/日。此外，l应给予叶酸以供应造血需要，l剂量5～10mg/日。维生素E具有帮助红细胞膜抗氧化作用，l可适当补充。

3.脾切除11脾切除可改善贫血症状或减少输血，l对中间型β地贫部分有效，l对重型β地贫大多无效。脾切除可致免疫功能减弱，l应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证：i①输血需要量增加，l每年需输注浓缩红细胞超过220ml/kg者；②脾功能亢进者；③巨脾引起压迫症状者。注意事项参见HS节。

4.造血干细胞移植11异基因造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法，l如有HLA相配的造血干细胞供者，l应作为治疗重型β地贫的首选方法。

5.基因调控治疗11应用化学药物增加γ基因表达或减少α基因的表达，l以改善β地贫的症状，l称为基因调控治疗。已报道的药物有多种，l如羟基脲(hydroxyurea)、i5-氮杂胞苷(5-AZC)、i阿糖胞苷、i长春新碱、i白消安、i异烟肼等，l目前正在探索之中。

【预防】

本病是遗传性疾病，l开展人群普查和遗传咨询、i做好婚前指导以避免地中海贫血基因携带者之间联姻，l对于预防本病有重要意义。采用基因分析法进行产前诊断，l可在妊娠早期对重型β地贫胎儿做出诊断并及时中止妊娠，l以避免重型β地贫患者出生，l是目前预防本病行之有效的方法。