索拉非尼作为权威指南推荐用于晚期肝癌、晚期透明细胞型肾细胞癌、局部复发或转移的进展性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌的一线治疗用药，其临床疗效已经毋庸置疑。索拉非尼是首个上市的口服多靶点激酶抑制剂，作为一个分子靶向药物，具有小分子、多靶点、多激酶抑制作用的特点，下面对索拉非尼的作用靶点及方式做一个初步探究。

　　丝氨酸/苏氨酸激酶靶点

　　丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号通路是第一个阐明细胞膜到细胞核的信号通路，由Ras/Raf/MEK/ERK信号转导级联组成，可以调节细胞的生长、增殖及其他细胞内的活动。

　　Raf是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，野生型Raf-1可以不通过MAPK信号通路而直接刺激线粒体促凋亡蛋白Bad的磷酸化，释放抗凋亡蛋白Bcl-2。索拉非尼通过抑制Raf激酶，以及野生型Raf-1的活性，抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞凋亡。

　　酪氨酸激酶靶点

　　索拉非尼作为酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGFR-1/2/3）、血小板衍生生长因子受体(PDGFR-β)，Fms样酪氨酸激酶3（Flt-3）和干细胞生长因子(c-KIT)，抑制肿瘤血管的形成和肿瘤发展。

　　其他靶点或途径

　　01、诱导“铁死亡”

　　索拉非尼可通过诱导一类新的细胞死亡途径――“铁死亡”发挥肝细胞癌杀伤作用，“铁死亡”是由于细胞内铁依赖性脂质过氧化物积累导致细胞收缩，线粒体膜密度升高，最终引起细胞死亡。研究证实，上述作用机制属于非激酶依赖性途径。

　　而MT1G是“铁死亡”过程中重要的调节蛋白，MT1G蛋白在中晚期肝细胞癌组织中表达降低，与MT1G基因启动子过度甲基化有关。上调MT1G基因表达，可增强索拉非尼诱导铁死亡作用，有望成为逆转索拉非尼耐药的重要分子靶点。

　　02、抑制PI3K-AKT信号通路

　　PI3K-AKT信号通路的过度活化，可通过抑制各种癌细胞的凋亡来促进细胞生长。P53是凋亡活化基因，一方面能激活凋亡相关基因Caspase3和凋亡相关蛋白Bax的表达，另一方面还能抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而启动细胞凋亡。

　　索拉非尼联合地西他滨可以通过抑制PI3K-AKT信号通路，调控P53途径和细胞凋亡蛋白的表达水平，促进肿瘤细胞凋亡。

　　03、抑制STAT3

　　索拉非尼的作用还通过信号转导和转录活化因子3(STAT3)而实现。活化的STAT3蛋白借助于核转运蛋白α转移到细胞核，与特异性核酸序列结合，调节靶基因，从而调节恶性肿瘤细胞的增殖、分化、生存和凋亡等。

　　例如细胞周期素(cyclin)和细胞周期素依赖蛋白激酶(CDKs)都受STAT3的调节，其中cyclin D1蛋白是细胞周期G1期进程所必需的。

　　04、抑制NF-κB

　　研究表明NF-κB是细胞凋亡的关键调节因子，通过阻断细胞死亡的产物来控制基因的转录。NF-κB的激活诱导其下游靶点（如Bcl-XL、TNF受体相关因子和凋亡蛋白的细胞抑制剂）的过度表达，进而介导对化疗和放疗诱导的凋亡的抵抗。

　　索拉非尼具有诱导DNA损伤和抑制DNA修复功能，Western-blot分析表明，索拉非尼可降低放射激活的NF-κB，进而促进放射诱导的凋亡。

　　05、提高免疫

　　IL-2又称T细胞生长因子，主要由Th细胞产生，对T细胞的生长发育和增殖分化有重要作用。索拉非尼联合立体定向放射治疗可使NK细胞和IL-2含量均显著升高，机体免疫力获得明显改善，发挥抗肝癌作用。

　　06、抑制P-GP

　　索拉非尼可能作为P-GP转运底物，通过抑制P-GP或者其他ABC转运蛋白功能，下调P-GP的表达，并增加肝癌细胞内化疗药物浓度，从而逆转肝癌细胞多药耐药性。

　　体外实验表明，索拉非尼可显著降低人肝癌耐氟尿嘧啶细胞株BEL-7402/5-FU细胞对氟尿嘧啶、表柔比星及紫杉醇的耐药性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索拉非尼/多吉美(SORAFENIB)治疗甲状腺癌的临床数据和安全性说明

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