2方法

2.1文献研究

首先通过文献调研，进行优势病种提取、儿童中成药现况分析及人用经验收集，总结中成药研发证据以确定文献计量学研究的目的和范围。

2.1.1优势病种的提取通过系统整理中医优势病种的相关文献，结合中医儿科疾病特点、《中医儿科学》学科建设重点病种、疾病发病率、中医药疗效优势评价等方面内容，以专著、教材、指南为主体，从《中成药治疗优势病种临床应用指南》《中医优势病种中医临床路径和中医诊疗方案》（2018年版）、“十三五”规划教材《中医儿科学》《中医儿科临床诊疗指南》《中国临床药物大辞典•中药成方制剂卷》《中成药临床应用指南•儿科疾病分册》等专著中提取出142个儿科病种，以此为基础进一步进行优势病种的筛选提炼。

2.1.2儿童中成药现况分析以网络检索为主，同时使用手工检索。手工检索主要检索中西医儿科教材、诊疗指南、标准、规范、药品说明书、专利说明书及以包含6 500个成方《中国临床药物大辞典•中药成方制剂卷》为代表的中成药相关专著。网络检索借助药智网、药源网、中国儿童用药数据库等平台进行检索。建立Excel电子表格数据库，纳入药品名称、药物组成、功效、主治、临床应用、用法用量、药品标准来源、药品分类（儿童专用药、儿童成人共用药、临床可用于儿科的成人专用药、系统分类）、治疗疾病名称、制剂规格、注意事项、不良反应、是否列入医保（2021年版《国家基本医疗保险、工商保险和生育保险药品目录》）或2020年版《中国药典》。

2.1.3人用经验收集传统工具书以手工检索为主，结合公开的电子数据库，初步围绕古代经典名方、名老中医经验方，挖掘人用经验处方。参考中医诊疗指南及各个版本的《中国儿科学》规划教材，《国家级名老中医儿科病验方》中的58位国家级名中医临床治疗经验。并对现有儿童用中成药组方等进行分析，研究囊括国家中医药管理局发布的古代经典名方目录第二批儿科7个品种［8］。

2.2文献计量学分析

2.2.1文献纳入标准（1）研究类型：临床随机对照试验（RCT）。（2）研究对象：年龄≤18岁的儿科患者。（3）干预措施：治疗组采用中医疗法，对照组采用安慰治疗或其他非中医疗法。

2.2.2文献排除标准（1）非临床RCT研究。（2）综述、理论探讨、个案报告、动物实验研究、观察性研究等类型的文献。（3）重复发表的文献，仅保留年限最近的1篇，不同数据库中相同的文献仅保留1篇。

2.2.3文献检索策略计算机检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台（Wanfang Data）、维普中文期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、EMbase、The Cochrane Library中英文数据库，检索策略由课题组内循证方法学专家指导制定，评估小组审核讨论后确定，检索对象为前期收集的142个儿科病种，检索方式采取主题词结合自由词的方式。中文检索词包括：“儿童”“小儿”“幼儿”“患儿”“中医”“中药”“草药”“中成药”“中药注射剂”“随机对照试验”等；英文检索词包括：“traditional Chinese medicine”“Chung I Hsueh”“Chinese herbal drugs”“traditional Chinese medicine injection”“child”“teen*”“youth*”“randomized controlled trial”“randomized controlled trials as topic”等，结合规范化疾病名称进行检索。检索时限为2000年1月—2022年8月。

2.2.4文献筛选与资料提取分析运用NoteExpress 3.7.0软件管理文献，剔除重复文献后，阅读题目和摘要进行初筛，继而阅读全文进行复筛，最终确定纳入文献。进一步分类整理后运用Excel电子表格进行资料提取。文献筛选及资料提取均由2名研究者独立进行，并交叉核对；如遇分歧，则由第3名研究者协调解决。将数据导入CiteSpace 6.1.R6软件中，设置参数，进行分析。

2.3专家问卷调查

2.3.1研究对象根据儿科领域中医临床优势病种清单及中药新药研发目录制定的需求，遵循权威性、地域性、代表性相结合的原则，综合考虑专家的职称、专业、学历、工作时长、所在地域等因素，遴选具有一定的知名度与影响力的临床专家。

2.3.2研究方法分为问卷编制、评价方法2部分。

（1）问卷编制：基于文献计量等研究基础，遵循专家问卷调查法原则，设计并制定《儿科领域中医临床优势病种遴选》专家问卷调查表。问卷以主观选择与开放式问答相结合的形式进行，包含108个病种及病种来源、发病率、RCT研究的治法构成分类及系统评价或Meta分析的结局指标，作为推荐参考。问卷采用赋分制，其中强推荐2分，弱推荐1分，不推荐0分。专家对各病种做出推荐评分，每个病种条目后设有补充意见栏，以收集开放式意见。

（2）评价方法：建立Excel表格，通过德尔菲法对专家问卷结果进行统计。采用专家积极系数体现专家对研究项目的关注程度和参与积极性［9］。问卷信度反映专家问卷调查所获得结果的可靠性。专家意见集中程度体现在均数（）、等级和（S）及满分频率（K），分值越高提示该条目重要性越高。专家意见协调程度用变异系数（CV）表示，数值越小，表明专家对该条目意见的一致性越高［10］。结合德尔菲法和研究小组专家意见，对问卷各病种进行综合评价，设定纳入《儿科领域中医临床优势病种清单初稿》的标准为：≥1（赋分值的均数）、S≥满分的75%、K≥75%，且CV≤0.4。

2.4专家论证会

分别于2022年12月11日、18日线上召开第1轮、第2轮专家论证会。

2.4.1第1轮专家论证会共邀请20位中医儿科临床专家，围绕儿科领域中医临床优势病种清单制定及中药研发方向进行研讨论证，广泛征集专家意见和建议，并进行深入的分析总结。

会前专家均已收到临床优势病种初稿的专家问卷调查评价意见，专家结合自身临床经验研讨结束后，以匿名形式通过问卷星小程序按照各病种推荐强度对初稿中的57个病种予以赋分评级，评分范围为1～9分。评分标准设定为：7～9分表示该病种中医临床优势确切，必须纳入优势病种清单；4～6分表示该病种具有较强的中医临床优势，可纳入优势病种清单该病种；1～3分表示该病种具有一定的临床优势但不完全具备纳入优势病种清单的条件。会后综合分析各病种评分情况，遴选出44个儿科领域临床优势病种。

2.4.2第2轮专家论证会根据优势病种制定原则及第1轮专家论证意见，在44个优势病种的基础上，结合疾病发病率、中医证型分布、儿童用中成药数量、西医常用治疗药物、各病种的总体研发方向等内容，制定了包含30个病种的《儿童中药新药研发目录建议清单》初稿。

于“第三届中医儿科鹏城高峰论坛”期间，2022年12月18日进行《儿童中药新药研发目录建议清单》初稿汇报，并邀请行业专家进行第2次论证，共70位中医儿科领域临床、药学专家及药物研发企业与会参与论证，专家基于儿童中药新药研发要求，以匿名形式通过问卷星小程序按照各病种推荐强度对30个病种予以赋分评级，评分范围为1～9分，满分为630分。评分标准设定为：7～9分表示该病种中成药研发价值确切，必须纳入新药研发清单；4～6分表示该病种具有较强的研发意义，可纳入新药研发清单；1～3分表示该病种具有一定的研发价值但不具备纳入新药研发清单的条件。

3结果

3.1文献研究结果

通过文献调研共梳理出1 104个可用于儿童的中成药品种，并对品种功能主治及适应证，按疾病系统进行分类，其中治疗消化系统疾病的品种占38.8%、呼吸系统疾病的品种占34.2%。初步筛选出儿科常用经典方剂160首，进一步筛选出尚待开发经典名方49首，可参考开发的名医验方182首。

文献计量学研究共检索获得文献241 247篇，随后进行双人重复式剔重筛选，经阅读题目和摘要初筛后获得文献40 440篇，阅读全文复筛后最终纳入文献34 252篇，其中中文文献33 236篇、英文文献1 016篇，涉及16个疾病系统，108个病种。经分类整理提取资料后，导入Excel软件进行数据处理。文献数目以消化系统疾病和呼吸系统疾病占比较多，细菌感染性疾病和营养代谢性疾病最少。通过可视化分析图谱进行数据挖掘和分析，呈现儿科领域中医主要临床干预措施、研究热点变化总趋势。其中，对高频关键词分析形成关键词共聚网络，体现中医药治疗儿科疾病的RCT研究主要集中在腹泻、脑性瘫痪、手足口病、哮喘等病种，干预措施主要集中在推拿、中药汤剂、中成药、中药注射剂以及穴位敷贴等（图2）；关键词聚类分析则具体显示出最多的干预措施为中药注射剂和敷贴（图3）。早期研究多以由聚类2：#1炎琥宁为代表的中药注射剂及聚类8：#7穴位贴敷这2种治疗手段为主，后期呈现出聚类6：#5康复训练及聚类10：#9针灸的研究为主（图4）。并根据RCT干预措施分别提取各病种的中药干预方药，包括经典方剂、名医验方、院制剂、协定方、个人验方等。

3.2专家问卷调查结果

3.2.1专家基本情况参加问卷调查的34位专家，分布于全国19个地区。均为主任医师、博（硕）士导师；硕（博）士学历者占79.4%；工作年限30年以上者占76.5%，20～30年者占20.6%；表明本研究具有一定的权威性、地域性、科学性。共发放调查问卷35份，回收34份均为有效问卷，专家积极系数为97.14%。

3.2.2问卷信度运用SPSS 26.0软件对回收的问卷数据进行信度分析，计算所得格朗巴赫α系数值为0.967＞0.7。表明本问卷内部一致性较高，信度良好，结果可靠。

3.2.3各病种专家评价意见专家问卷调查共纳入108个病种。根据问卷回收意见评分，病种取值范围设为1.71～2.00，S取值范围为58～68，K取值范围为76.47%～100%，CV取值范围为0.00～0.37，符合纳入标准的病种共计57个。提示参与本次问卷的专家对这57个病种的意见较集中，协调程度较高，纳入儿科领域中医临床优势病种清单初稿。

3.3《儿童中成药研发目录建议清单》形成

专家论证会后梳理专家意见，课题组反复讨论，综合分析各病种得分情况，确定平均分≥7.0，共22个病种纳入《儿童中成药研发目录建议清单》终稿（表1）。

4结语

4.1儿童中成药新药的研发方向

《儿童中成药研发目录建议清单》共涉及10个系统的22个病种。清单在整体上明确了儿童中成药新药的两大研发思路：（1）老药新用，增加完善儿童用法用量；（2）进行新药研发。通过对不同研发病种的发病率、中医证型分布、儿童专用中成药数量、儿童可用中成药、西医常用治疗药物说明、可参考的人用经验（经典方剂、名医验方、医院制剂、协定方、个人验方）、研发中的注意事项（毒性药使用、用药安全性）等角度进行阐述。文献可视化研究及专家调查研究结果均提示中成药是临床研究的主流，也是临床用药的重要组成部分，但在近年来研究数量及研发力度不足。

4.2儿童中成药新药研发的5点建议

针对目前儿科中成药存在的核心问题，针对未来的具体研发方向给出以下5点建议：（1）基于儿童生理特点，现有成人专用药和儿童成人共用药进一步设计规范的临床开发方案，增加说明书适应人群及儿童用法用量［11］。过敏性鼻炎发病率高达15.79%，但尚无儿童专用中成药，鼻渊通窍颗粒、通窍鼻炎颗粒、鼻窦炎口服液等成人药品虽已有儿童用药专家共识，但缺乏高级证据支持，尚未将推荐剂量写入药品说明书［12-14］。辛芩颗粒、十三味辛夷滴鼻剂虽在临床上广泛应用，但未将儿童补充入适用人群，这些内容均是进一步开发的切入点。（2）儿科中成药数量较多的病种不进行重点研发，而发病率高、尚无中成药的常见病具有重点开发价值。并需紧随疾病谱的变化，对新兴疾病、重大疾病、慢性复杂性疾病等尚无儿童专用药的病种进行鼓励研发，如新型冠状病毒感染、孤独症谱系障碍等疾病。（3）儿科疾病发病率高、临床需求大，虽有一定数量的中成药，但在相应证型、疾病分型方面缺少药品的疾病也应进行新药研发。（4）在规范的中医理论证据体系支持下，充分开发古代经典名方、名中医验方等人用经验［15］，挖掘个人验方，进一步推动院制剂及协定处方完成新药转化。如功能性便秘发病率高达9.5%，但儿童专用中成药仅有3种，且均集中在实证上，缺少虚性便秘的品种，清单提示功能性便秘院内制剂较多，可进一步针对其缺少的证型，将真实世界研究与RCT相结合，优化具有人用经验的医疗机构制剂进行新药研发。（5）增加剂型，儿童用药一般对剂型、口感、吞咽难度要求较高［16］，外用制剂在依从性、药物性能发挥、安全性方面具有明显的优势，基于临床需求对现有药品进行适宜剂型改良及开发，注重开发中药外用制剂（如敷贴、喷雾、外洗液等）［17］。近年来在儿科的发病率、就诊率逐渐攀高的腺样体肥大，但尚无可用中成药，重点进行经鼻局部给药外用制剂研发是治疗本病新药的开发方向。

4.3《儿童中成药研发目录建议清单》的意义

儿科专用中成药品种较少，儿科中成药说明书普遍存在成分含量未标示，功能主治不规范，用法用量、禁忌、注意事项不明确等问题［18］。近年来，儿童中成药的研究逐渐增加，在已上市中成药说明书信息分析、临床研究证据总结、区域性应用现况调查等多方面进行大量工作，对儿童中成药新药发展进行有效思考。本研究通过文献计量学方法、专家问卷调查及专家论证会等符合中医学临床实际的多层循证医学方法，首次制定了《儿童中成药研发目录建议清单》，为儿童中药新药研发的选题立项提供了明确的方向，从既往的研究现状分析、策略探讨转向切实可行的实践应用研究。丰富了儿童中成药研发的理论依据，不局限于常见病、多发病，有效改善目前儿童中药品种分布不均衡的现状，并催生更多围绕优势疾病的临床新疗法的产生［19］。依靠儿科优势病种清单，针对现有儿童用药不足的关键问题提出有方向性的解决方案和政策参考，推动具有明显优势、特点和临床价值的中药新药研发上市。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：张喜莲，马融，戎萍，闫慧敏，陈朝远，刘璇，郑子琦，王辉，李彩云．基于循证医学的《儿童中成药研发目录建议清单》研究 [J]. 药物评价研究, 2023, 46(10): 2222-2230.返回搜狐，查看更多