单位：郑州大学第一附属医院综合ICU，河南省重症医学重点实验室，河南省重症医学工程研究中心，河南省脓毒症诊疗中心，郑州市脓毒症重点实验室来源：《中华急诊医学杂志》2023年第32卷第10期

近十年来，我国在脓毒症方向的研究数量逐年上升，研究质量也逐步提高。根据Chictr.org.cn及Clinicaltrials.gov网站数据，截至2022年11月，我国注册的脓毒症相关临床试验有683项。高质量基础及临床研究成果推动脓毒症诊疗不断进步，受到国际瞩目。本文对我国近十年在脓毒症方向的研究进行总结、分析，期望能给研究者提供一些帮助。

一、中国脓毒症研究快速发展

1.1  发文量分析

使用万方数据库，以“脓毒症”为主题，发表时间设为2012年至2022年，文献类型选择期刊论文，共检出17476篇文献，发表量逐年上升。《中华危重病急救医学》《中国急救医学》《中华急诊医学杂志》等发表脓毒症相关文章较多。使用Web of Science数据库检索文献，选择Web of Science核心合集，限定科学引文索引（Science Citation Index Expanded，SCI-Expanded）数据库，以“sepsis”为主题词，发表时间设为2012-01-01到2022-12-31，文献类型为论文和综述，语种限定为English，检索出58001篇文献，中国发表了10430篇，发表量逐年上升。2012至2018年为缓慢增长期，2019至2021年为快速增长期，全球发文平均年增长率为14.12%，中国则高达30.61%。在183个国家和地区中，中国学者近十年发文量居全球第二，占17.98%美国（17174篇，占29.61%）和德国（4080篇，占7.03%）分别居第一和第三。发文机构中，法国研究型大学发文量居全球第一（1724篇，占2.97%），哈佛大学居第二（1701篇，占2.93%）。中国上海交通大学居第23名（594篇，占1.02%），是中国发文量最多的机构。在WebofScience数据库中，中国发表的脓毒症相关文章涵盖实验研究（1665篇，占15.96%）、免疫学（1456篇，占13.96%）、药理学（1331篇，占12.76%）和细胞生物学（1124篇，占10.78%）等，重症医学（588篇，占5.64%）居第七。全球脓毒症相关文献发表杂志排名前三的是PLoS One（IF=3.7）、Critical Care（IF=15.1）和Critical Care Medicine（IF=8.8）；中国排名前三的分别是Experimental and Therapeutic Medicine（IF=2.7）、Medicine（IF=1.6）和International Immunopharamalcology（IF=5.6）。全球脓毒症发文量前十的期刊平均影响因子为5.5，其中Critical Care、Critical Care Medicine是中科院1区期刊；中国脓毒症发文量前十的期刊平均影响因子为3.7，其中无中科院1区期刊。中国脓毒症研究在国际四大顶级临床医学期刊发文量较少，在重症医学顶级期刊发文量占比较低。1.2  关键词密度可视化选择出现频次>50次的关键词，剔除高频检索词“sepsis”“septic shock”“bacteremia”“shock”（“脓毒症”“脓毒症休克”“菌血症”“休克”）及无意义检索词后，使用软件VOSviewer 1.6.18绘制关键词的密度视图以探究脓毒症的研究热点（见图1）。中国近十年脓毒症的研究热点主要集中在两方面，一是以炎症、表达、机制、急性肺损伤等热度词为代表的基础研究，还包括盲肠结扎穿孔术、脂多糖、小鼠模型、大鼠模型等动物实验，细胞死亡、细胞凋亡等细胞表型，NF-κB通路、激酶等机制研究；二是以病死率、生物标志物、治疗、诊断等热度词为代表的临床研究，风险因素、降钙素原、管理、预后、国际共识等关键词热度较高。

图1  2012—2022 年中国脓毒症研究的关键词密度视图

注：红色区域关键词为核心研究热点；黄色区域、绿色区域、蓝色区域关键词的研究热度依次减低；蓝色区域为边缘化主题。

1.3  关键词聚类时间线分析

使用Citespace 6.1.R3软件绘制关键词聚类时间线图，以明晰每个聚类中关键词的发展情况。中国近十年脓毒症研究形成5个聚类，分别为#0（病死率）、#1（降钙素原）、#2（免疫抑制）、#3（癌症）和#4（脓毒症相关脑病），“病死率”“降钙素原”“免疫抑制”3个聚类关键词的时间跨度较长，相关研究较多。聚类关键词“癌症”的时间跨度为2012—2016年，近几年来热度渐冷；“脓毒症相关脑病”时间跨度为2019—2022年，是近3年的新兴热点。1.4  关键词突显分析用Citespace软件的关键词突现分析可显示脓毒症领域某一时间段频次显著增加的关键词，可明确研究热点和前沿趋势（见图2）。经分析，TNF-α、细胞因子、内毒素、Toll样受体、失血性休克、脂多糖、HMGB1、一氧化碳合酶、细菌易位、IL-10等为持续的研究热点，近三年来，COVID-19、细胞外囊泡、非编码RNA等研究较多且仍在突现。见图2。

图2  2012-2022年中国脓毒症领域前25个突显强度关键词

二、脓毒症流行病学研究进展

三、脓毒症生物标志物研究进展

十年间，全球共发表5367篇脓毒症生物标志物相关研究，共有258个生物标志物。中国学者在脓毒症生物标志物方面也进行了多项研究，但目前较少进行系统验证，部分研究间存在争议，需要进一步的探索与整合。

2013年，孙胜男等研究发现降钙素原（procalcitonin，PCT）对诊断细菌性脓毒症具有高度特异性及敏感性，与病原学证据相辅相成，但不可相互替代。2021年，Wu等首次发现入院时血清IL-37预测脓毒症的价值明显高于PCT及高敏C反应蛋白，表明IL-37可能是一种新型生物标志物，指导脓毒症患者早期临床决策。2022年，Chu等研究首次探讨了乳酸化组蛋白H3K18表达与炎症水平的关系，其在脓毒症患者外周血单核细胞中表达水平明显升高，可反应炎症的存在及疾病的严重程度。2017年，尚跃丰等研究发现血清及尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白是预测脓毒症患者发生脓毒症相关急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）的有效早期生物标志物。2020年，Liu等研究表明miR-452表达水平与脓毒症密切相关，且AKI患者尿液miR-452检测脓毒症相关AKI的敏感性达87.23%，特异性达78.00%，可能成为脓毒症相关AKI早期检测生物标志物。2019年，Gao等研究发现，与ICU对照组及健康对照组相比，脓毒症患者入院血清巨噬细胞凋亡抑制因子（apoptosis inhibitor of macrophage，AIM）水平明显增加，且高AIM表达水平的患者28 d病死率明显上升，提示AIM可能成为预测脓毒症病死率的生物标志物。2022年，王娜等研究发现肾上腺髓质中段肽（MR-proADM）是脓毒症患者28 d死亡的危险因素，对低风险患者（SOFA≤7分）的预后有较好的预测价值。2015年，刘波等研究发现血浆Presepsin水平随脓毒症患者器官功能障碍数量增加而增加，在预测脓毒症患者发生多器官功能障碍方面优于PCT和SOFA评分。

四、脓毒症发病机制研究进展

五、脓毒症治疗研究进展

5.1  液体治疗

脓毒症及脓毒症休克患者的液体复苏应以动态监测结果为指导。脉搏指示连续心输出量监测（pulse indicator continous cadiac output，PiCCO）是通过动脉脉搏轮廓监测连续心输出量与经肺热稀释非连续心输出量监测两项技术联合应用的血流动力学监测技术。2015年，Zhang等行了基于PiCCO参数的危重脓毒症休克患者治疗有效性研究，结果显示基于PiCCO并未优于基于中心静脉压的液体管理策略。2018年，高雪花等研究发现，中心静脉-动脉二氧化碳分压差与动脉-中心静脉氧含量差的比值≤1.8和乳酸清除率≥30%组患者预后较好，二者联合可更好地判断脓毒症休克患者病情并指导液体复苏。重症监护超声（critical care ultrasonography，CCUS）在血流动力学评估中起到关键作用，在脓毒症休克的血流动力学评估中有着重要作用。Yu等进行了CCUS目标引导液体管理（critical care ultrasound goal-directed，CCUGDT）与早期目标导向治疗（early goal-directed therapy，EGDT）在脓毒症休克患者中有效性的研究，结果表明CCUGDT与EGDT相比，可有效改善脓毒症休克患者6 h乳酸清除率，减少脓毒症休克患者12 h及24 h累积液体输入量。2022年，王润泽等研究发现超声检测颈内静脉扩张指数数（ΔIJV）是预测脓毒症患者容量反应性的可靠性指标，且操作相对简单便捷，有助于对脓毒症及脓毒症休克患者进行有效的容量管理。5.2  血管活性药物在脓毒症患者血管活性药物应用方面，2012年、2016年和2021年拯救脓毒症运动指南均建议应用去甲肾上腺素作为首选药物。2014年，Bai等进行了脓毒症休克去甲肾上腺素早期与延迟给药的对比研究，表明脓毒症休克患者早期给予去甲肾上腺素与生存率增加显著相关，且去甲肾上腺素首次应用时间越晚，病死风险越高，提示脓毒症休克患者应早期积极、及时应用去甲肾上腺素。脓毒症患者具有较强异质性，2021年，Ma等研究根据临床表现及实验室检查将脓毒症休克患者分为5种表型，这些表型有助于指导个体化复苏策略及后续脓毒症休克实验的设计，同时验证了早期给予去甲肾上腺素对脓毒症休克患者有益的结论。特利加压素是一类合成长效加压素类似物，2018年，Liu等对比了特利加压素和去甲肾上腺素用于脓毒症休克患者的有效性及安全性，结果发现特利加压素组与去甲肾上线组患者病死率无明显差异，且特利加压素组不良事件发生率增加。5.3   脏器支持及辅助治疗 糖皮质激素被广泛用于脓毒症的治疗，但其益处与风险尚有争议。2020年，Chang等进行了氢化可的松、维生素C和硫胺素联合治疗脓毒症及脓毒症休克的随机对照临床研究（HYVCTTSSS研究），结果发现联合治疗可以降低SOFA评分，但未观察到28 d全因病死率差异。2021年，笔者团队荟萃分析结果显示小剂量皮质类固醇可降低住院病死率；皮质类固醇治疗对脓毒症28 d及长期病死率无明显影响，表明皮质类固醇治疗脓毒症的有效性仍有待进一步研究。氨茶碱是一种支气管扩张剂，通过调节促炎细胞因子的产生发挥抗炎作用，同时，氨茶碱可以增加糖皮质激素的抗炎作用。2022年，笔者团队多中心随机对照研究发现氨茶碱作为辅助治疗可显着降低脓毒症患者的死亡风险，延长患者的生存时间。AKI是脓毒症常见且危重的并发症，肾脏替代疗法（renal replacement therapy，RRT）已广泛用于AKI危重患者，但启动时机仍有争议。2021年，Li等荟萃分析显示早期启动RRT与AKI危重患者的生存获益无关。提示需要明确适应证才能从早期RRT中获益。2022年，Feng等研究表明儿童脓毒症早期，髓系来源免疫抑制性细胞（PMN-MDSCs）比例明显升高，接受持续RRT（continuous renal replacement therapy，CRRT）第7天PMN-MDSCs比例降低，可能改善脓毒症预后。5.4  免疫治疗免疫球蛋白富含多种抗体，能有效中和菌体释放的内毒素和外毒素而调节免疫反应，但免疫球蛋白治疗脓毒症尚存在争议。2021年，Liu等进行了静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗重症新型冠状病毒感染（COVID-19）的回顾性研究，结果显示IVIG与对照组相比并未提高患者28 d生存率，表明IVIG治疗重症COVID-19患者的有效性仍需进一步研究。2013年，ETASS研究发现，胸腺肽α1组与对照组相比28 d全因病死率明显降低。间充质干细胞是一种多能干细胞，已被发现具有组织修复、免疫调节等功能，2019年研究发现脂肪间充质干细胞治疗可以降低脓毒症大鼠炎症及水肿，改善脓毒症相关肺损伤；间充质干细胞治疗可降低脓毒症动物的病死率，表明其在脓毒症治疗领域存在潜力。未来需要高质量临床研究检验间充质干细胞在脓毒症患者治疗中的有效性及安全性。

六、中国脓毒症研究不足与展望