【摘要】

蕈样肉芽肿（MF）是原发于记忆性辅助T细胞的皮肤淋巴瘤。典型的MF皮损具有典型的3期表现，早期为斑片，逐渐形成浸润性斑块，晚期可出现肿瘤、红皮病，也可能累及淋巴结和其他脏器，自然病程可达数十年。MF早期诊断困难，需要定期随访、重复活检，并结合临床表现、组织病理、免疫表型、分子生物学进行综合判断。MF患者的治疗应根据分期决定，早期MF可选择外用药物、光疗、放疗等皮肤定向治疗，晚期MF或复发难治性早期MF需进行系统治疗，系统治疗均可联合皮肤定向治疗以缓解症状。多学科诊疗模式对于MF患者的管理十分重要，在制订治疗方案时应由多学科诊疗团队对患者进行整体评估，充分权衡可能的获益、患者耐受性及治疗副反应，以延缓疾病进展，改善患者生活质量。本指南参考国外国内的最新研究成果，结合中国的实际情况和专家经验制定，旨在规范中国MF的诊断、治疗与管理流程。

【关键词】蕈样肉芽肿；诊断；治疗；管理；指南

蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）是原发于皮肤记忆性辅助T细胞的非霍奇金淋巴瘤，是皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma，CTCL）最为常见的亚型，约占CTCL的60%［1-2］。

早期MF病情进展缓慢，疾病表现与湿疹、银屑病等常见皮肤疾病相似，易漏诊或误诊；晚期呈侵袭性进展，可出现淋巴结、血液系统或其他脏器受累，患者生存期明显缩短。作为皮肤罕见病及疑难重症，目前中国MF的诊断与治疗方面尚无统一标准，中国罕见病联盟皮肤罕见病专业委员会参考相关指南，结合中国的实际情况和专家经验制定出本诊疗指南，旨在规范中国MF的诊断标准与管理流程，指导临床诊断与治疗。

本指南主要供皮肤科医生及涉及MF诊疗的相关学科医生使用。随着对皮肤淋巴瘤的研究与认识日益深入，治疗药物和治疗理念不断更新。在指南的编写过程中，难免存在疏漏之处，敬请读者不吝指正，以便不断更新和完善。

1、疾病概述及分类

MF是最常见的原发性皮肤淋巴瘤，约占所有原发性皮肤淋巴瘤的50%，其早期组织病理学特征为中小型T淋巴细胞亲表皮性浸润。MF好发于中老年人，诊断时中位年龄为55～60岁，男女比例为（1.6～2.0）:1［3］。美国、欧洲及新加坡的调查数据显示，MF的发病率分别为（0.41～0.55）/10万［4-5］、（0.7～1.0）/10万［2，6］和0.62/10万［7］。目前尚无关于中国MF发病率的流行病学数据，基于中国原发性皮肤淋巴瘤患者的回顾性研究表明［8-9］，与西方国家相比，中国原发性皮肤淋巴瘤患者中MF占比高，约为61%，确诊时中位年龄为39～44岁，较西方国家低。

世界卫生组织-欧洲癌症研究和治疗组织（World Health Organization-European Organization for Research and Treatment of Cancer，WHO-EORTC）在2018年修订了原发性皮肤淋巴瘤分类标准，得到广泛认可和应用。该分类标准将原发性皮肤淋巴瘤分为CTCL和皮肤B细胞淋巴瘤两种亚类，在CTCL中，该分类标准定义了MF及3种MF变异型，即亲毛囊性MF、Paget样网状细胞增生症和肉芽肿性皮肤松弛症［1］。

2、发病机制

MF的发病机制尚不完全清楚，目前研究认为与遗传、环境、感染及免疫功能的改变等因素相关。

2.1、遗传学因素

目前已在MF肿瘤细胞中发现了一系列遗传学异常，包括涉及不同染色体或染色体片段的缺失和易位，以及多个基因位点的改变，如10q染色体片段的缺失、NOTCH2、TP53、JAK3、MLL2、CDKN2A-CDKN2B、TOX等基因的改变［10-11］。

2.2、环境及感染因素

某些化学制剂的暴露和Ⅰ型人嗜T淋巴细胞病毒被认为与MF的发病相关，但环境及感染因素在本病中的作用尚未完全阐明［12-13］。

2.3、免疫因素

大多数MF肿瘤细胞来源于记忆CD4+T细胞，早期MF中，浸润细胞由恶性CD4+和反应性CD8+T细胞组成，Th1细胞因子模式占主导，CD8+细胞毒性T细胞在抗肿瘤反应中发挥重要作用。在晚期病变中，CD4+T细胞逐渐增多，并向Th2主导的微环境转变，降低了Th1型细胞因子（如干扰素γ）介导的抗肿瘤效应［14］。

3、临床表现

3.1、皮肤

经典型MF具有典型的3期表现：斑片期、斑块期和肿瘤期，但部分患者可由于斑片期十分短暂而在起病初期即表现为斑块。MF临床病程发展缓慢，通常要经过数年甚至数十年的进展，早期表现为斑片、斑块，晚期可出现肿瘤或红皮病，也可能出现皮肤外受累。

斑片期MF皮损表现为大小不一、形态各异的淡红色至暗红色斑片或斑块，但大多数皮损直径大于5 cm［15］，表面少量细碎鳞屑，未经治疗的皮损可缓慢增大或部分消退，呈现不规则形态，伴有不同程度的瘙痒。皮损可累及体表任何部位，好发于“泳裤区”、胸部、腹部等非日光暴露区域。此阶段MF另一个较为典型的临床特征是皮肤异色样改变，是指局部同时存在色素沉着或色素减退、毛细血管扩张和表皮萎缩（形成卷烟纸样皱缩的外观），并伴有轻微的浸润感。非曝光部位的皮肤出现皮肤异色样斑片应视为MF早期诊断的重要线索［15］。

斑块期表现为暗红色、棕红色浸润性斑块，大小不等，伴有不同程度的鳞屑。常在斑片基础上发生，也可初发即为斑块。在该阶段可同时观察到典型的斑片期皮损。

肿瘤期MF的特征性表现是斑片、斑块和肿瘤混合出现，肿瘤大小不一，可向皮肤表面隆起或如蕈样增生，常见溃疡，可伴有剧烈疼痛。肿瘤生长速度不一，部分肿瘤性损害可在数周内迅速增大。少数病例可能出现黏膜受累。

MF变异型的临床表现与经典型MF有较大差异。亲毛囊性MF主要累及头颈部，表现为群集性毛囊性丘疹、痤疮样皮损，也可出现浸润性斑块或肿瘤，皮损部位常继发脱发，常伴有明显的瘙痒。Paget样网状细胞增生症好发于四肢，表现为局限的鳞屑性红色斑片或斑块，可呈银屑病样外观，皮损进展缓慢。肉芽肿性皮肤松弛症临床表现为腋窝、腹股沟等皱褶部位的大片皮肤萎缩、松弛、脱垂。

MF临床表现多样，除上述WHO-EORTC定义的3种临床变异型外，目前已发现多种MF临床变型。

（1）色素减退型MF。

是儿童和青少年中最常见的MF变型，表现为边界不清的圆形或不规则的色素减退斑片或斑块，表面有细碎鳞屑，部分患者可伴有经典型MF的皮损。

（2）色素增加型MF。

本病临床表现以色素沉着性斑片和/或斑块为特征，可伴有经典型MF皮损。

（3）皮肤异色病样MF。

临床表现为红褐色斑片，伴有色素沉着及色素减退，轻度萎缩及毛细血管扩张。好发于乳房、臀部及间擦部位，也可表现为全身性的弥漫性损害。

（4）紫癜样MF。

临床表现为紫癜性损害，此类皮损可能为本病的唯一表现，也可能与经典型MF皮损或其他MF变型同时出现。

（5）大疱型MF。

临床表现为松弛或紧张性水疱、大疱性损害，后期出现大而浅表的糜烂，通常在水疱的邻近部位可见经典型MF皮损。

（6）红皮病型MF。

经典型MF随着病情进展可形成红皮病，部分患者可伴有淋巴结肿大并检测到外周血异型淋巴细胞。红皮病型MF患者外周血中肿瘤细胞负荷较低，外周血异型淋巴细胞绝对值＜1000/μL，且CD4/CD8＜10，即属于TNMB分期中的B0或B1期（见6.2）。

其他少见的MF变异型包括鱼鳞病样MF、丘疹型MF、掌跖MF、慢性苔藓样糠疹样MF等［16］。

3.2、淋巴结

MF患者可出现区域淋巴结肿大，早期通常为反应性淋巴结肿大，随疾病进展可出现淋巴结受累。在体格检查时应常规进行全身浅表淋巴结触诊。对于直径较大、质硬、形状不规则、簇集性或活动度差的淋巴结，应行进一步检查［17］。

3.3、血液

MF血液受累表现为外周血中出现具有脑回状核的异型淋巴细胞和（或）免疫表型异常的淋巴细胞，异型淋巴细胞的绝对值、在外周血淋巴细胞中的占比及其克隆性与疾病分期相关。

3.4、脏器

晚期MF可能出现内脏器官受累，几乎所有脏器均可受到侵犯，其中以肝、脾、肺受累较为多见。肝或脾受累者可出现肝、脾肿大，其他脏器受累主要经由影像学检查发现［17］。

4、辅助检查

4.1、皮损的检查

4.1.1、组织病理

组织病理表现是诊断MF的重要依据，对于早期MF，往往需要多点取材、重复活检以明确诊断，为避免药物因素可能造成的干扰，在活检前应暂停局部治疗2周以上［18］。建议选取浸润最明显的部位进行皮肤活检，手术活检优于环钻活检。

MF特征性的组织病理表现为：①斑片期皮损可见具有脑回状核的小至中等大小的非典型淋巴细胞亲表皮性浸润，亲表皮的淋巴细胞主要分布于表皮或真皮浅层。表皮内可见非典型淋巴细胞在基底层散在分布或呈列队样排列，细胞周围可见空晕，也可在表皮内形成聚集灶，即Pautrier微脓肿，可伴轻度海绵水肿，但与皮炎湿疹类疾病的病理改变不同，在MF中亲表皮性浸润的淋巴细胞数目较多而海绵水肿的程度较轻，不伴有海绵水肿性微水疱形成，这一现象称为“不成比例的亲表皮性”。②在典型斑块期皮损中，亲表皮性通常比斑片期更明显，Pautrier微脓肿在该阶段更为常见，真皮浅层可见非典型淋巴细胞呈带状浸润。③肿瘤期皮损中肿瘤细胞在真皮内呈弥漫性浸润，可累及皮下脂肪层，可伴有嗜酸性粒细胞、中性粒细胞浸润，在此阶段淋巴细胞亲表皮性可能消失［15］。

晚期MF可能出现大细胞转化现象，表现为浸润的淋巴细胞中，大细胞（大小至少是小淋巴细胞的4倍）占比超过25%或形成镜下结节［19］。

部分MF的变异型具有特殊的病理学改变，如亲毛囊性MF表现为毛囊上皮和毛囊周围不典型单一核细胞浸润，部分病例可见毛囊上皮黏蛋白变性；Paget样网状细胞增生症可见表皮显著增生，表皮内可见Paget样细胞浸润，浸润的异型淋巴细胞体积较大、核不规则，常见核周空晕，在表皮内单个或成巢分布；肉芽肿性皮肤松弛症在真皮内可见异型淋巴细胞、多核巨细胞呈肉芽肿性浸润，可见弹性纤维破坏和弹性纤维吞噬现象［16］。

4.1.2、 免疫组化

目前研究认为大多数MF肿瘤细胞来源于α/β亚群的辅助性记忆T细胞，免疫表型为CD3+、CD4+、CD5+、CD8－、CD45RO+、βF1+、TIA-1－、TCRγ－，少数病例表现为细胞毒性T细胞表型（TCRγ－、CD3+、CD4－、CD5+、CD8+、TIA-1+或TCRγ+、CD3+、CD4－、CD5+、CD8+、TIA-1+），极少数病例为CD4+/CD8+或CD4－/CD8－表型［16］。CD8+表型在儿童和青少年患者中较为常见。MF肿瘤细胞表达CC趋化因子受体4（CC chemokine receptor 4，CCR4）和皮肤淋巴细胞抗原（cutaneous lymphocyte antigen，CLA）。各阶段MF均可能出现CD7表达缺失，在肿瘤期MF中，还可能出现其他成熟T细胞标志物CD2、CD3、CD5中一种或多种表达缺失［19］。40%～50%发生大细胞转化的MF中出现CD30表达［20］。对于组织病理学表现疑似MF的患者，应进一步完善免疫组化染色以明确浸润细胞的来源，免疫组化常规检查应包括CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD30、Ki-67。

4.1.3、T细胞受体基因重排

T细胞受体（T cell receptor，TCR）基因重排检测可作为MF的辅助诊断依据。50%～90%的MF病例皮损组织中可检测到TCR β和/或γ基因的单克隆亚群，随着病情进展，TCR基因克隆性重排的阳性率增高［21］。

需注意的是，由于早期MF中浸润的异型淋巴细胞较少，可能出现TCR基因重排检测阴性，因此TCR基因重排阴性并不能除外MF诊断；此外，一些自身免疫性疾病及炎症性皮肤病也可能检测到TCR克隆性重排，因此在判读TCR基因重排检测结果时应结合临床表现、病理学特征及免疫表型进行综合判断。若根据临床表现和病理学特征难以区分MF和良性皮肤病，需完善TCR基因重排检测，阳性结果有助于MF的诊断。

4.2、系统受累的评估

为了辅助诊断并评估病情严重度，对于疑诊MF的患者应根据不同的皮损特点和分期，选择合适的检查，进行系统评估。

4.2.1、实验室检查

全血细胞计数与异型淋巴细胞分析、包括乳酸脱氢酶检测在内的生化筛查、β2微球蛋白水平。对于T2期及更晚期的患者（见6.2），推荐进行外周血流式细胞分析以明确是否存在异常表型的淋巴细胞扩增。如怀疑外周血受累，可进行外周血TCR基因重排检测。

4.2.2、影像学检查

对斑块期和肿瘤期MF患者推荐胸腹盆CT检查、浅表淋巴结超声检查，对于晚期患者，可进行全身PET/CT检查。

4.2.3、淋巴结活检

如果出现淋巴结肿大（直径≥1.5 cm和/或淋巴结质硬、活动度差），应进行淋巴结活检，建议进行切除或切取活检而非穿刺活检，并对淋巴结进行常规组织学检查、免疫组化染色及TCR基因重排检测。

4.2.4、骨髓活检

骨髓活检并非MF患者的常规检查，对于出现不明原因血液学异常的患者可完善骨髓活检。

4.3、其他有助诊断的检查方法

早期MF病情进展缓慢，预后较好，但临床表现缺乏特异性，与良性炎症性皮肤病鉴别困难，晚期MF呈侵袭性进展，治疗手段有限，预后较差，因此早期诊断尤为重要。

4.3.1、皮肤影像学

早期MF皮损在皮肤镜下可表现为橘黄色斑片、线状血管、精子样血管，其中精子样血管为早期MF的特征性表现［22］；斑块期MF可见片状白色鳞屑、亮白色无结构区和点状血管；肿瘤期MF表现为局灶性亮白色无结构区，以及线状弯曲或分支状血管［23］。MF皮损在反射式共聚焦显微镜（reflectance confocal microscopy，RCM）下可见表皮内低折光的圆形至椭圆形细胞，部分细胞聚集成囊泡样结构，真表皮交界处基底层色素环折光性减弱等特征。与组织病理学改变相对应，可作为早期诊断MF的辅助手段［24］。皮肤影像检查具有无创、简便等特征，对于临床疑诊MF的患者可完善皮肤影像检查以辅助诊断。

4.3.2、二代测序

二代测序（next-generation sequencing，NGS）通过对TCR基因进行测序，可显著提高对TCR克隆性重排检测的敏感性，有助于MF的早期诊断，以及与反应性淋巴细胞浸润的鉴别［25-26］。但该检查尚未广泛应用于临床。

4.3.3、分子标志物

近年来，有研究发现MF皮损组织中存在多种蛋白表达水平的改变，如TOX、JUNB、SATB1、STAT4、Twist1、DYNC1I2、CD14、COL18A1、CRABP2［27-29］。此外，多项研究发现有助于MF早期诊断的基因标志物、微小RNA标志物及脂质标志物［30-32］，未来有望用于MF的早期诊断。

5、诊断与鉴别诊断

5.1、诊断

MF的诊断需要结合临床表现、组织学表现、免疫表型及分子检测进行综合判断。对于斑片期和部分斑块期MF，由于临床表现与良性炎症性皮肤病相似且组织病理学表现不典型，诊断较为困难。国际皮肤淋巴瘤学会（International Society of Cutaneous Lymphoma，ISCL）和EORTC的皮肤淋巴瘤小组提出了早期MF诊断方法，当总分大于或等于4分时，即可诊断MF（表1）［15］。

5.2、鉴别诊断

5.2.1、斑片期和斑块期MF

对于斑片期和斑块期MF，需要与临床表现类似的良性皮肤病进行鉴别，包括湿疹、银屑病、玫瑰糠疹、浅部真菌病、药疹、扁平苔藓，根据皮肤组织病理检查及真菌涂片等辅助检查通常能够鉴别。大斑块型副银屑病（large plaque parapsoriasis，LPP）临床表现为大片椭圆形或不规则的红色斑片，上覆细小鳞屑，伴表皮萎缩和皮肤异色病样改变，好发于非曝光部位。其临床表现和组织病理学改变均与早期MF相似，鉴别诊断困难，且部分患者在随访中可逐渐出现MF斑块期、肿瘤期的特征性皮损。关于LPP与早期MF的关系目前存在争议，有观点认为二者属于同一病谱，LPP即为早期MF［16］；但也有观点认为对于临床特征、组织病理学、免疫组化染色和TCR基因重排检测结果尚不能达到早期MF诊断标准患者，应保留LPP这一诊断。此类患者应进行定期随诊，定期进行皮肤组织病理和免疫组化检查［33］。

此外，一些疾病的组织学改变与MF类似，包括良性皮肤病，如药物性假性淋巴瘤、光线性类网状细胞增生症；以及其他具有亲表皮性的CTCL，如淋巴瘤样丘疹病、原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤。但此类疾病的临床表现通常与MF有较大差异，结合临床表现和组织学特征可进行鉴别。

5.2.2、肿瘤期MF

肿瘤期MF需要与其他皮肤淋巴瘤相鉴别，如原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤CD4+小/中T细胞淋巴组织增殖性疾病、原发性皮肤γ/δ T细胞淋巴瘤、原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤（非特指型）、皮肤B细胞淋巴瘤。在诊断时应综合临床表现、组织病理学、免疫表型进行判断。

此外，还需与临床表现为皮肤肿物、溃疡的良性疾病相鉴别。如麻风可表现为浸润性结节、肿物，可伴有淋巴结肿大和毛发脱落，根据患者是否合并神经病变，以及病原学和组织病理学检查可进行鉴别。增殖型坏疽性脓皮病可表现为外生性斑块、肿物及溃疡，但通常病程较短，结合组织病理学检查可进行鉴别。

5.2.3、红皮病型MF

红皮病型MF需要与其他表现为红皮病的良恶性疾病进行鉴别。

5.2.3.1、炎症性疾病  

其中特应性皮炎、毛发红糠疹、银屑病，以及某些药物反应可表现为红皮病，根据既往皮肤疾病病史、用药史和特征性的组织病理学表现可进行鉴别。

5.2.3.2、Sézary综合征  

Sézary综合征（Sézary syndrome，SS）是一种白血病性皮肤T细胞淋巴瘤，患者表现为红皮病和广泛淋巴结肿大，SS和红皮病型MF的临床表现和组织病理特征很难区分，对于临床表现为红皮病且皮肤活检提示MF/SS的患者，应对血液系统受累情况进行评估，诊断SS需满足TNMB分期系统中T4和B2期标准［17］。

6、评估与分期

6.1、评估

在体格检查时应明确皮损类型及不同类型皮损所占体表面积的比例［手掌+手指的面积≈1% 体表面积（body surface area，BSA）［18］］。推荐使用改良的严重程度加权评估工具（modified Severity Weighted Assessment Tool，mSWAT，表2）对患者全身皮损情况进行评估［34］。

6.2、分期

MF的分期采用TNMB系统，该系统包括对皮肤（T）、淋巴结（N）、内脏（M）和血液（B）受累的评估（表3～4）。根据临床分期，ⅠA期至ⅡA期定义为早期MF，ⅡB期至ⅣB期为晚期MF。淋巴结组织病理分级标准见表5［17］。

7、治疗

7.1、MF治疗原则及目标

7.1.1、延缓进展

MF是一种慢性进展性疾病，多数患者病情发展缓慢，应根据疾病分期给予阶梯性治疗，由于患者往往病程较长且多次复发，选择治疗方案时应权衡药物副作用和临床获益，首选副作用小的药物或方法进行维持治疗，以减轻患者症状并降低疾病进展的风险。

7.1.2、控制症状

MF患者常伴有皮肤瘙痒、脱屑，可通过使用润肤剂、外用糖皮质激素、口服抗组胺药物以缓解症状，严重瘙痒者可以使用抗抑郁药物，如多塞平、米氮平，或抗癫痫药物，如加巴喷丁、普瑞巴林等。若MF患者继发感染，推荐根据皮肤拭子/分泌物培养结果给予抗感染治疗，轻症者可以局部使用莫匹罗星、克林霉素等抗生素，中重度患者需要使用系统性抗生素。

7.1.3、改善预后

对于病情侵袭、快速进展的患者，应采取积极的治疗方案以改善患者预后，如单药或联合化疗、异基因造血干细胞移植等。

7.2、MF治疗方法

本指南中循证医学证据等级评估依据2011年牛津循证医学中心（Oxford Centre for Evidence-Based Medicine，OCEBM）证据分级方法（表6）。

7.2.1、皮肤定向治疗

7.2.1.1、局部用药

（1）外用糖皮质激素。

局部外用糖皮质激素对ⅠA/ⅠB期MF的斑片期或斑块期皮损有效，一般选择强效或超强效糖皮质激素制剂，总体有效率为73%～94%，约33%的患者可通过外用糖皮质激素单药治疗获得完全缓解［35-36］（证据等级：3）。由于长期外用糖皮质激素可能造成皮肤萎缩等不良反应，不推荐使用糖皮质激素进行维持治疗，在皮损完全清除后应停用。

（2）外用氮芥。

氮芥是一种烷化剂，通过抑制肿瘤细胞增殖和干扰角质形成细胞、朗格汉斯细胞及T细胞之间的相互作用达到治疗效果。氮芥具有水溶液、凝胶和乳膏剂型，氮芥凝胶在美国和欧洲已经上市，获准用于ⅠA期及ⅠB期MF的治疗。推荐使用频率为每日一次，其较为常见的不良反应有接触性皮炎、骨髓抑制及局部毛细血管扩张，治疗初期可减少使用频率或局部联合使用糖皮质激素、润肤剂以减少皮肤刺激［37-38］（证据等级：3）。国内可临时配制使用。

（3）外用卡莫司汀。

卡莫司汀是一种烷化剂，其疗效与外用氮芥相似，卡莫司汀对局部皮肤的副作用较小，但因其全身吸收较氮芥更广泛，导致骨髓抑制的风险增加，因而主要用于对氮芥过敏或不能耐受的患者［6，39-40］（证据等级：3）。

（4）外用维A酸。

维A酸是维生素A衍生物，其作用由视黄酸受体（retinoic acid receptor，RAR）和类视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR）家族介导，通过抗肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡和调节免疫等机制发挥治疗作用。贝沙罗汀（bexarotene）凝胶能够选择性地与RXR结合，对难治性或持续性早期MF有效［41-42］（证据等级：3），是目前唯一被美国FDA批准治疗CTCL的外用维A酸类药物，中国尚未上市。来自病例报告的有限数据表明，其他维A酸制剂如0.1%他扎罗汀、0.1%维A酸乳膏对早期MF有效［43］（证据等级：4）。

维A酸具有皮肤刺激性，一般仅用于局限性皮损的治疗。不推荐将外用维A酸作为早期MF的首选治疗方案，对于经其他外用药物治疗后仍不能清除的顽固性皮损，维A酸可作为二线治疗。维A酸具有致畸性，在治疗期间应严格避孕。

（5）其他。

咪喹莫特乳膏是一种局部用免疫应答调节剂，可通过刺激多种促炎症细胞因子的产生进而促进肿瘤细胞凋亡。来自小样本的回顾性研究数据表明，5%咪喹莫特乳膏对早期MF有效［44］（证据等级：4）。

7.2.1.2、光疗 

中波紫外线（ultraviolet B，UVB）、长波紫外线（ultraviolet A，UVA）和补骨脂素光化学疗法（psoralen ultraviolet A，PUVA）均可用于早期MF的治疗，适用于外用治疗无法获得缓解的早期患者。UVB推荐用于斑片期或较薄的斑块期皮损的治疗，PUVA推荐用于治疗较厚的斑块状皮损。PUVA和UVB也可联合用于MF治疗［45］。宽谱UVA和UVA1（波长340～400 nm）的穿透性较UVB更强，可用于斑块期MF的治疗，但临床研究数据十分有限［46］。

（1）UVB。

窄谱UVB（narrow band UVB，NB-UVB）（波长311～313 nm）和宽谱UVB（波长290～320 nm）均可用于早期MF的治疗，因NB-UVB的疗效更好且毒性反应更小，宽谱UVB已大多被NB-UVB取代。NB-UVB是T1a和T2a期MF的主要治疗方式之一［47］（证据等级：2）。一般根据最小红斑量或Fitzpatrick皮肤类型决定起始剂量，起始剂量通常为70%最小红斑量，每次增加20%，如出现光反应则降低10%，根据Fitzpatrick皮肤类型推荐的起始剂量见表7［46］。起始治疗频率为每周3次，皮损完全消退后应维持当前治疗频率及剂量治疗1～3个月，此后可考虑进入维持期，缓慢降低治疗频率直至停止治疗，建议该阶段应至少持续3个月。复发者可按每周3次的频率重新开始治疗［46，48］。

（2）PUVA。

PUVA推荐用于斑块期（T1b、T2b）MF患者（证据等级：2）。治疗时需要患者先口服补骨脂素，1.5～2.0 h后再用UVA（波长320～400 nm）照射。根据Fitzpatrick皮肤类型推荐的起始剂量见表8。建议起始治疗频率为每周2～3次，皮损完全清除后缓慢降低治疗频率，在3～6个月内逐步减停，若在维持治疗期皮损复发，可再次增加治疗频率。停止治疗后复发者可重新开始每周2～3次的PUVA治疗［46］。PUVA的不良反应包括恶心、呕吐、皮肤光敏性下降、皮肤恶性肿瘤发病率增加等，为尽可能降低治疗风险，应限制PUVA治疗的累积剂量和次数（1200 J/cm2和/或250次），对于已获得良好临床缓解的患者，应避免继续治疗［6］。

7.2.1.3、放射治疗

（1）局部放射治疗。

MF是一种对射线高度敏感的恶性肿瘤［49］，局部放射治疗是ⅠA～ⅡA期MF患者的治疗选择之一。电子束治疗是目前广泛采用的疗法，该方法能将射线局限于皮肤浅层，从而避免了损伤深部组织。对于仅有单个皮损或局限性MF患者，照射范围通常超出皮损边缘2 cm，照射剂量根据肿瘤大小及深度来决定，一般总量为24～30 Gy（证据等级：3）。放疗的副作用与照射剂量及肿瘤的部位相关，主要包括局部红斑、糜烂、溃疡、毛细血管扩张、脱发、继发恶性肿瘤风险增加等［50-51］。对于肿瘤期MF，局部放疗联合UVA和/或干扰素治疗是一种有效的姑息性治疗方法［52］（证据等级：4）。

（2）全身皮肤电子束治疗。

全身皮肤电子束治疗（total skin electron beam therapy，TSEBT）对皮损面积较大的斑块期MF、肿瘤期MF及红皮病型MF均有效。TSEBT的毒性与剂量有关，治疗时应严格控制剂量，以避免对正常组织造成损伤，照射深度一般不超过5 mm，在8～10周内累积剂量为30～36 Gy［47］。对于其他皮肤定向治疗（skin-directed threapy,SDT）反应不佳的难治性或复发性ⅠB期MF，应考虑将TSEBT作为二线治疗，对于皮损泛发的患者（T2b）TSEBT可作为一线治疗［6］（证据等级：2）。在进行TSEBT前，建议请放疗科医师进行会诊，制订治疗方案和评估预期疗效，或将患者转诊至放疗科进行后续治疗。

7.2.2  系统治疗

7.2.2.1  干扰素  

可用于MF治疗的干扰素包括IFN-α、IFN-β、IFN-γ三种类型，其中IFN-α最为常用。IFN-α具有抑制细胞增殖、抗病毒及免疫调节作用，推荐将IFN-α作为系统治疗的初始方案之一。起始剂量通常为每次300万单位皮下注射，每周3次，根据治疗反应可逐渐增加或减少剂量［47］（证据等级：3）。不良反应包括流感样症状、转氨酶升高、白细胞减少、血小板减少等［53］。IFN-α可与局部治疗或其他系统性治疗联用，常用的联合治疗方案包括IFN-α+PUVA、IFN-α+口服维A酸类药物［47］，研究显示PUVA联合IFN-α治疗MF的完全缓解率达75%～80%［54］（证据等级：2）。

7.2.2.2  维A酸  

维A酸类药物可调节肿瘤细胞的分化，诱导肿瘤细胞凋亡。自1980年以来，全反式维A酸、异维A酸、阿维A等已被用于单独或联合治疗CTCL，国内常用的维A酸类药物为阿维A。贝沙罗汀已被美国FDA批准用于晚期MF的治疗，也可用于常规治疗无效的早期MF。在一项针对难治性早期CTCL患者的临床试验中，口服贝沙罗汀每日300 mg/m2的整体缓解率为54%［55］（证据等级：2）。维A酸类药物最常见的不良反应包括皮肤和黏膜干燥、血脂升高。对于育龄期患者，使用维A酸类药物时应考虑药物的致畸性［47］。

7.2.2.3、组蛋白去乙酰化酶抑制剂  

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi）通过抑制相关HDAC亚型以增加组蛋白的乙酰化水平、引发染色质重塑，进而导致肿瘤细胞周期停滞、诱导肿瘤细胞凋亡，是复发性或难治性MF患者的治疗选择之一。

伏立诺他于2006年被美国FDA批准用于两种全身性治疗后疾病进展、持续或复发的CTCL患者。在一项ⅡB期临床试验中，74例ⅠB～ⅣA期MF或SS综合征患者接受伏立诺他每日400 mg口服治疗，结果显示其客观缓解率为29.7%，32%的患者瘙痒缓解［56］（证据等级：2）。

罗米地辛于2009年被美国FDA批准用于已接受至少一次全身治疗期间或之后疾病进展、持续或复发的CTCL，在一项Ⅱ期临床试验中，96例既往系统性治疗失败的ⅠB～ⅣA期CTCL患者接受罗米地辛治疗，结果显示客观缓解率为34%，中位缓解持续时间为15个月，43%的患者瘙痒症状缓解［57］（证据等级：2）。

西达本胺于2014年获得中国原国家食品药品监督管理总局批准用于既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治性外周T细胞淋巴瘤患者。研究显示对于多种系统治疗不理想的MF患者，西达本胺治疗有效并可延长缓解持续时间［58］（证据等级：4）。

7.2.2.4、靶向治疗

（1）维布妥昔单抗。

维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）是一种以CD30为靶点的抗体偶联药物，由靶向CD30蛋白的单克隆抗体和微管破坏剂（monomethyl auristatin E）通过蛋白酶敏感的交联剂偶联而成，2021年已被中国国家药品监督管理局批准用于治疗CD30阳性的既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变大细胞淋巴瘤和MF成人患者，用法为1.8 mg/kg，30 min内静脉给药，每21天为1个周期，最多治疗16个周期（证据等级：2）。一项Ⅲ期临床研究显示，接受维布妥昔单抗治疗的CTCL患者中，56.3%缓解持续时间超过4个月，中位无进展生存期为16.7个月［59］。不良反应包括中性粒细胞减少、周围感觉神经病变、感染、过敏、胃肠道疾病、肝肾毒性、呼吸系统毒性等。

（2）莫格利珠单抗。

莫格利珠单抗（mogamulizumab）是一种人源化CCR4单克隆抗体，已被美国FDA和中国国家药品监督管理局批准用于已接受过至少一次系统治疗MF或SS综合征成年患者（证据等级：2）。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，接受该药治疗的MF患者总缓解率为28.6%［60］。一项Ⅲ期临床试验结果显示莫格利珠单抗的疗效优于伏立诺他，接受莫格利珠单抗治疗的MF患者中位无进展生存期为7.7个月［61］。莫格利珠单抗安全性良好，常见不良反应包括淋巴细胞减少、发热和药疹等。

（3）地尼白介素。

地尼白介素（denileukin diftitox）是一种基因工程融合蛋白，包含IL-2的全长序列与白喉毒素的细胞毒性和膜转运结构域。与IL-2受体（CD25）结合后，白喉毒素被细胞内摄从而导致细胞蛋白合成抑制。地尼白介素已被美国FDA批准用于治疗持续性或复发性CD25阳性的CTCL患者（证据等级：2）。主要不良反应为输液反应和“毛细血管渗漏综合征”，后者表现为高血压、水肿、低白蛋白血症［62］。

（4）阿仑单抗。

阿仑单抗（alemtuzumab）是一种针对CD52的人源化IgG1抗体，已被美国FDA批准用于治疗伴或不伴血液系统受累的红皮病型MF（Ⅲ期和ⅣA期）患者，既往研究显示晚期MF或SS综合征患者的总缓解率为51%～55%，不良反应包括输液反应、中性粒细胞或血小板减低和感染等［63-64］（证据等级：3）。

7.2.2.5、化疗  

系统化疗主要用于晚期或对其他SDT、系统治疗反应不佳的MF患者，是一种姑息性而非治愈性的治疗手段。尽管部分患者对系统化疗反应良好，但与其他类型的淋巴瘤相比，MF对系统化疗并不敏感。

（1）单药化疗。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、依托泊苷、普拉曲沙、吉西他滨和多柔比星脂质体可作为MF的单药化疗药物。低剂量MTX是MF治疗中最为常用的化疗药物，患者通常对低剂量MTX耐受良好，可作为初始系统治疗选择（证据等级：3）。一项纳入了79例Ⅰ期至Ⅳ期MF患者的回顾性研究显示，低剂量MTX治疗MF的总缓解率为70.9%，25%的患者缓解持续时间超过12个月［65］。在两项回顾性队列研究中，低剂量MTX治疗T2期MF的整体缓解率为33%，T4期为58%［66-67］。EORTC共识推荐的剂量为5～25 mg每周一次［49］。其他单药化疗方案主要用于复发难治性晚期MF患者。

（2）联合化疗。

难治性或复发性MF患者可能需要联合化疗，常用的方案包括CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松），VICOP-B（依托泊苷、伊达比星、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙、博来霉素）和EPOCH（依托泊苷、泼尼松龙、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）等［68-69］（证据等级：3）。由于药物毒性和副作用，联合化疗方案可能加剧患者的免疫失衡，不能显著延长MF患者的整体生存期［70］。

7.2.3、其他治疗

7.2.3.1、体外光分离疗法  

体外光分离疗法（extracorporeal photopheresis，ECP）通过血浆分离装置收集MF患者外周循环单核细胞，使用补骨脂素处理后进行UVA照射，并将处理后的血液组分回输至患者体内。一项系统综述结果显示ECP治疗CTCL的整体有效率为63%，20%的患者获得完全缓解，对于Ⅲ期或ⅣA期红皮病型CTCL患者，ECP是一种有效且耐受性良好的疗法［71］（证据等级：1）。英国的CTCL指南建议将ECP作为有外周血受累证据的红皮病型CTCL患者的一线全身治疗［72］。此外，ECP可与SDT或系统治疗联用，如局部用糖皮质激素、外用氮芥、IFN-α、口服贝沙罗汀等。

7.2.3.2、造血干细胞移植  

异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）可用于多种治疗方案无效或病情侵袭性进展的MF患者。异基因HSCT可改善晚期MF患者的预后，部分患者可实现病情的持久缓解。根据2014年欧洲血液与骨髓移植协会的一项回顾性研究，1997—2007年间60例接受异基因HSCT治疗的MF或SS综合征患者中，7年总生存率为44%，无进展生存率为30%［73］（证据等级：3）。但异基因HSCT可能引起移植物抗宿主病等严重并发症，该疗法临床应用经验有限，关于移植时机的选择和移植前预处理方案尚未达成共识，建议由血液科专科医师进行评估。

7.3、MF治疗方案

MF的治疗方案需要根据临床分期和全身情况而定，根据2022年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南及中国临床实践，推荐的治疗方案见图1。

7.3.1、早期MF（ⅠA～ⅡA期）

7.3.1.1、ⅠA期  

对于分期为T1a的患者，可采用“观察随诊”策略，但必须对患者进行密切随访并告知患者可能存在疾病进展的风险。其他ⅠA期患者应采用SDT，如某种SDT治疗后未完全缓解或无法耐受，应尝试其他SDT方案。局部外用糖皮质激素为一线方案。治疗效果不佳者可使用局部放疗或光疗（NB-UVB或PUVA）。难治性病变可使用局部化疗，包括外用氮芥或卡莫司汀，或贝沙罗汀、咪喹莫特。

7.3.1.2、ⅠB期或ⅡA期  

对于病情进展缓慢者，SDT仍为一线治疗，如外用药物（糖皮质激素、维A酸、氮芥等）、光疗、局部放疗；疾病快速进展或皮损广泛者，除光疗、外用药物外，还可以选择TSEBT。

7.3.1.3、特殊情况  

亲毛囊性MF、伴大细胞转化及外周血受累是预后不良的标志，患者往往需要更为积极的系统性治疗。对于亲毛囊性MF、伴大细胞转化的早期MF患者，应按照ⅡB期局限性病变进行治疗；对于外周血受累者，应按照ⅢB期MF进行管理。

7.3.2、晚期MF（ⅡB～ⅣB期）

7.3.2.1、ⅡB期

（1）肿瘤皮损局限。

皮肤肿瘤累及＜10%体表面积者，建议局部放疗，对于同时存在的斑片/斑块皮损，予SDT。

（2）肿瘤皮损泛发。

皮肤肿瘤累及≥10%体表面积者，建议采用系统治疗或TSEBT。系统治疗方面应首先考虑免疫抑制性较弱的治疗方案，如干扰素、维A酸、低剂量MTX；其次为HDACi及靶向治疗药物，如维布妥昔单抗、莫格利珠单抗；难治性患者可考虑系统化疗。系统治疗均可与SDT联用以减轻症状。

7.3.2.2、ⅢA期至ⅣB期

（1）对于不伴有皮肤外受累者，可采用系统治疗联合SDT，系统治疗的选择原则同上，效果不佳者可使用联合治疗。

（2）对于伴有血液受累者，如条件允许，可首先考虑ECP，ECP可与光疗、干扰素、维A酸等SDT或系统治疗联合应用。

（3）伴有淋巴结或内脏受累者，可尝试HDACi、维布妥昔单抗、莫格利珠单抗或系统化疗，可联合放疗以控制局部淋巴结或内脏病变，多种治疗方案无效或病情侵袭性进展者，可考虑HSCT。

7.4、特殊人群及特殊类型MF的治疗

7.4.1、特殊人群的治疗

7.4.1.1、儿童  

儿童MF患者在诊断时大多为早期MF，且疾病进展的风险较低，治疗以SDT为主。光疗是儿童MF患者中应用最为广泛的治疗手段，NB-UVB和PUVA的治疗有效率均可达到80%以上，其中以NB-UVB为一线治疗，对于亲毛囊性MF可首选PUVA（证据等级：3）。由于PUVA可能导致白内障、继发皮肤肿瘤的风险增加，10岁以下的儿童应避免使用。局部用药方面，可选择局部外用糖皮质激素、氮芥和维A酸，通常与光疗联合应用。约5%的儿童MF患者为晚期MF，来自小样本的临床研究数据显示，可选择的治疗方案包括放疗、口服维A酸、干扰素、化疗、HSCT［74-76］（证据等级：4）。

7.4.1.2、孕妇  

MF合并妊娠的研究十分有限，现有研究结果显示MF不会对妊娠及胎儿产生不良影响，但部分MF患者在妊娠后出现了病情复发或进展。对于早期MF患者，可选择暂停治疗，观察病情变化。SDT方面，可选择局部外用糖皮质激素和UVB；系统治疗方面，已有妊娠期MF患者接受IFN-α治疗的报道，但尚无对照研究验证在妊娠期使用该药的安全性。考虑到可能的致畸风险，妊娠期患者应避免使用维A酸（外用或系统使用）、氮芥、PUVA、TSEBT及化疗［77-78］（证据等级：4）。

7.4.1.3、老年人  MF患者可出现皮肤瘙痒和干燥，而老年人皮脂腺分泌减少，因此老年MF患者皮肤干燥、瘙痒可能更为显著，应积极使用润肤剂，加强瘙痒控制。老年MF患者合并脏器功能障碍更为多见，在选择治疗方案时应考虑患者是否合并肝肾功能不全、高脂血症、白细胞或血小板减低等基础疾病，在治疗期间密切监测患者的耐受情况。

7.4.2、MF变异型的治疗

7.4.2.1、亲毛囊性MF  既往认为亲毛囊性MF病情侵袭，应采取更为积极的治疗手段。但近期研究表明亲毛囊性MF的预后同样与分期相关，早期亲毛囊性MF（临床表现为毛囊性丘疹、斑片、薄斑块）患者可采取SDT治疗，包括PUVA、外用超强效糖皮质激素、局部放疗；临床表现为浸润性斑块、肿瘤、结节或红皮病的患者预后较差，孤立性病变仍可使用局部放疗，如皮损广泛，可选择PUVA、TSEBT或联合治疗，如PUVA联合IFN-α、维A酸或局部放疗；出现皮肤外受累的亲毛囊性MF患者可选择系统化疗［79-80］（证据等级：3）。

7.4.2.2、Paget样网状细胞增生症  本亚型预后较好，治疗方面通常选择放疗或手术切除［16］（证据等级：4）。

7.4.2.3、肉芽肿性皮肤松弛症  已有应用PUVA、放疗、手术切除或干扰素等治疗本病的报道，但患者对现有治疗均反应不佳，由于本病继发淋巴瘤的风险增加，需对患者进行长期随访［79］（证据等级：4）。

7.4.2.4、色素减退型MF  本病对SDT反应较好，治疗方面首选NB-UVB［81］（证据等级：4）。

7.4.2.5、其他MF变异型  其他MF变异型的临床过程与经典型MF类似，治疗参照经典型MF［79］。

7.5、疗效评估

ISCL、美国皮肤淋巴瘤协会以及EORTC淋巴瘤小组共同提出了针对MF的疗效判断标准。分别定义了皮肤、淋巴结、内脏和血液的治疗反应，包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）和复发（relapse）。根据各项评估结果可对患者的总体反应（global response）进行评价（表9）［34］。

7.5.1、皮肤

CR：皮损全部清除。PR：与基线相比，mSWAT评分下降50%～99%，T1、T2、T4期仅有皮肤表现的患者无新发肿瘤。SD：与基线相比，mSWAT评分增加＜25%至降低＜50%，T1、T2、T4期仅有皮肤表现的患者无新发肿瘤。PD：符合以下任意一项：①与基线相比，mSWAT评分增加≥25%；②T1、T2、T4期仅有皮肤表现的患者出现新发肿瘤；③CR或PR患者mSWAT评分上升，增长值大于“最低值+50%基线评分”。复发：CR患者出现新发皮损。

7.5.2、淋巴结

CR：所有淋巴结最大直径≤1.5 cm或组织学阴性；基线时分期为N3，且长径≤1.5 cm、短径＞1 cm的淋巴结，治疗后短径须≤1 cm或组织学阴性。PR：所有异常淋巴结两个最大垂直径乘积之和（sum of products of greatest diameters,SPD）下降≥50%且无新发肿大淋巴结（长径＞1.5 cm；或长径1.0～1.5 cm，短径＞1.0 cm）。SD：不符合CR、PR、PD的标准。PD：符合以下任意一项：①所有异常淋巴结SPD增加≥50%；②出现新发肿大淋巴结（长径＞1.5 cm；或长径1.0～1.5 cm，短径＞1.0 cm），且组织学符合N3；③PR患者中淋巴结SPD较最低值增加＞50%。复发：CR患者出现新发肿大淋巴结（长径＞1.5 cm），且组织学符合N3。

7.5.3、内脏

CR：基线时受累脏器体格检查未见肿大，影像学正常；影像学检查未见肝脾结节；治疗后的肿物经组织学证实为阴性。PR：肝脏或脾结节消退≥50%或基线时受累脏器SPD下降≥50%；肝、脾体积无增大且无新发受累脏器。SD：不符合CR、PR、PD的标准。PD：符合以下任意一项：①基线时受累脏器SPD增加＞50%；②出现新发脏器受累；③PR患者中受累脏器SPD较最低值增加＞50%。复发：CR患者出现新发脏器受累。

7.5.4、血液

CR：B0。PR：基线时分期为B2的患者外周血肿瘤负荷下降＞50%。SD：不符合CR、PR、PD的标准。PD：符合以下任意一项：①B0进展至B2；②肿瘤细胞计数较基线增加＞50%且绝对值≥5000/μL；③基线分期为B2期且PR的患者肿瘤细胞计数较最低值＞50%且绝对值≥5000/μL。复发：CR患者外周血肿瘤细胞增加至≥B1。

8、预后

MF的预后与TNMB分期密切相关，ⅠA期患者其预后极好，总体长期期望寿命与年龄、性别和种族相匹配的对照人群相近，ⅠB或ⅡA期中位生存期超过11年。而晚期MF患者病情呈侵袭性进展，肿瘤期及红皮病型MF患者中位生存期4～6年，出现淋巴结或其他脏器受累者中位生存期降至1.4年［82-83］。除分期外，年龄大于60岁、存在大细胞转化，以及乳酸脱氢酶升高是预后不良的独立危险因素［84］。

9、MF的管理

目前中国对MF的疾病认知差别较大，早期MF的诊断率较低，一项对中国51例MF患者的回顾性分析显示［85］，患者从起病到确诊的时间间隔平均为6.86年，超过60%的患者早期曾误诊为其他疾病，其中误诊为湿疹、银屑病、玫瑰糠疹和扁平苔藓最为常见；晚期MF相对容易确诊，但疾病进展快，预后差，因此早期诊断、早期干预尤为重要。

9.1、疑似MF患者的管理

皮肤科医生应提高对MF临床症状的识别能力，当患者出现以下临床症状时，应特别关注并考虑MF可能［15］：①疑诊皮炎、湿疹、银屑病等红斑鳞屑性皮肤病，规范治疗一年以上但效果不佳；②出现持续性、进展性斑片或斑块，皮损大小不一、形状各异；③主要累及非曝光部位；④出现皮肤异色样改变。

对于临床表现疑似MF但根据组织病理检查结果尚不能确诊的患者，应进行密切随诊，定期复查皮肤组织病理检查，必要时进行多点取材。根据中国临床实践，推荐按照以下临床路径对疑似MF的患者进行管理（图2）。

9.2、多学科诊疗模式

MF患者的诊断和治疗涉及皮肤科、病理科、血液科、放疗科等多个学科。早期MF患者通常病情进展缓慢，应以皮肤科治疗为主，避免过度治疗；如需使用放射治疗，则应由皮肤科及放疗科医生共同参与评估，制订具体治疗方案。

对于晚期MF患者，多学科诊疗团队对MF患者的管理更为重要，建议由包括皮肤科医生、擅长皮肤淋巴瘤诊断的病理科医生、血液科医生、肿瘤科医生、放疗科医生等在内多学科诊疗团队参与患者的诊断及治疗方案的制订。皮肤科医生应负责患者的整体病情评估；由病理科医生进行皮肤活检、淋巴结及其他组织活检标本的诊断；放疗科医生评估是否可联合使用局部放疗或TSEBT；如出现皮肤外受累，应由血液科/肿瘤科医生参与制订化疗等系统治疗方案，并由血液科医生进行HSCT相关评估。

9.3、患者随访

MF是一种慢性进展性疾病，所有患者均需要进行长期随访。在随访中应关注患者的皮损类型及受累面积的变化并常规进行浅表淋巴结触诊；定期复查全血细胞分析、外周血涂片、肝肾功能、血脂、β2微球蛋白水平及胸腹盆CT，以评估患者对当前治疗的耐受情况并监测是否出现疾病进展。

MF患者合并其他血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的风险增高，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌等［86］，随访应特别关注疑似新发恶性肿瘤的症状与体征。

9.4、患者宣教

临床医生应加强患者对MF的认识，MF是一种病程较为惰性的淋巴瘤，早期MF通常只出现皮肤病变，对生命健康威胁较小，应避免过度焦虑。MF的治疗方案需根据分期制订，早期以外用药、光疗等针对皮肤的治疗为主，通常仅有晚期患者才需使用化疗等治疗手段，避免盲目就医或过度治疗。其次，MF治疗周期较长，应鼓励患者保持良好心态，积极配合治疗，避免自行调整药物剂量或中断治疗，同时需定期复诊、评估病情变化。

参考文献：

向上滑动阅览

［1］Willemze R，Cerroni L，Kempf W，et al. The 2018 update of the WHO-EORTC classification for primary cutaneous lymphomas［J］. Blood，2019，133（16）：1703-1714.

［2］Willemze R，Hodak E，Zinzani PL，et al. ESMO Guidelines Committee. Primary cutaneous lymphomas：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up［J］. Ann Oncol，2018，29（Suppl 4）：iv30-iv40.

［3］Maguire A，Puelles J，Raboisson P，et al. Early-stage mycosis fungoides：epidemiology and prognosis［J］. Acta Derm Venereol，2020，100（1）：adv00013.

［4］Bradford PT，Devesa SS，Anderson WF，et al. Cutaneous lymphoma incidence patterns in the United States：a population-based study of 3884 cases［J］. Blood，2009，113（21）：5064-5073.

［5］Imam MH，Shenoy PJ，Flowers CR，et al. Incidence and survival patterns of cutaneous T-cell lymphomas in the United States［J］. Leuk Lymphoma，2013，54（4）：752-759.

［6］Gilson D，Whittaker SJ，Child FJ，et al. British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous lymphomas 2018［J］. Br J Dermatol，2019，180（3）：496-526.

［7］Tan ES，Tang MB，Tan SH. Retrospective 5-year review of 131 patients with mycosis fungoides and Sézary syndrome seen at the National Skin Centre，Singapore［J］. Australas J Dermatol，2006，47（4）：248-252.

［8］Luo Y，Liu Z，Liu J，et al. Mycosis fungoides and variants of mycosis fungoides：a retrospective study of 93 patients in a Chinese population at a single center［J］. Ann Dermatol， 2020，32（1）：14-20.

［9］Liu J，Yu X，Liu Y，et al. Relative frequency and survival of primary cutaneous lymphomas：a retrospective analysis of 98 patients［J］. Chin Med J （Engl），2014，127（4）：645-650.

［10］Wilcox RA. Cutaneous T-cell lymphoma：2016 update on diagnosis，risk-stratification，and management［J］. Am J Hematol，2016，91（1）：151-165.

［11］McGirt LY，Jia P，Baerenwald DA，et al. Whole-genome sequencing reveals oncogenic mutations in mycosis fungoides［J］. Blood，2015，126（4）：508-519.

［12］Aschebrook-Kilfoy B，Cocco P，La Vecchia C，et al. Medical history，lifestyle，family history，and occupational risk factors for mycosis fungoides and Sézary syndrome：the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project［J］. J Natl Cancer Inst Monogr，2014，2014（48）：98-105.

［13］Li G，Vowels BR，Benoit BM，et al. Failure to detect human T-lymphotropic virus type-I proviral DNA in cell lines and tissues from patients with cutaneous T-cell lymphoma［J］. J Invest Dermatol，1996，107：308-313.

［14］Krejsgaard T，Lindahl LM，Mongan NP，et al. Malignant inflammation in cutaneous T-cell lymphoma-a hostile take-over［J］. Semin Immunopathol，2017，39（3）：269-282.

［15］Pimpinelli N，Olsen EA，Santucci M，et al. Defining early mycosis fungoides［J］. J Am Acad Dermatol，2005，53（6）：1053-1063.

［16］Cerroni L. Skin lymphoma：the Illustrated Guide，5th Edition［M］. Hoboken，NJ：John Wiley & Sons，2020：15-81.

［17］Olsen E，Vonderheid E，Pimpinelli N，et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome：a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas （ISCL） and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer （EORTC） ［J］. Blood，2007，110（6）：1713-1722.

［18］National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines：primary cutaneous lymphomas （2022 Version 1） ［DB/OL］. （2022-01-26）［2022-05-18］. http：//www.nccn.org.

［19］ Elder DE，Massi D，Scolyer R，et al. WHO Classification of Skin Tumours［M］. 4th edition. Lyon：International Agency for Research on Cancer，2018：226-233.

［20］Benner MF，Jansen PM，Vermeer MH，et al. Prognostic factors in transformed mycosis fungoides：a retrospective analysis of 100 cases［J］. Blood，2012，119（7）：1643-1649.

［21］Haun PL，Scarisbrick JJ. Fast facts：cutaneous T-cell Lymphoma［M］. Oxford：Karger， 2019.

［22］Xu C，Liu J，Wang T，et al. Dermoscopic patterns of early-stage mycosis fungoides in a Chinese population［J］. Clin Exp Dermatol，2019，44（2）：169-175.

［23］Errichetti E，Apalla Z，Geller S，et al. Dermoscopic spectrum of mycosis fungoides：a retrospective observational study by the International Dermoscopy Society［J］. J Eur Acad Dermatol Venereol，2022，36（7）：1045-1053.

［24］Agero AL，Gill M，Ardigo M，et al. In vivo reflectance confocal microscopy of mycosis fungoides：a preliminary study［J］. J Am Acad Dermatol，2007，57（3）：435-441.

［25］Fujii K，Kanekura T. Next-generation sequencing technolo-gies for early-stage cutaneous T-cell lymphoma［J］. Front Med （Lausanne），2019，6：181.

［26］Rea B，Haun P，Emerson R，et al. Role of high-throughput sequencing in the diagnosis of cutaneous T-cell lymphoma［J］. J Clin Pathol，2018，71（9）：814-820.

［27］Zhang Y，Wang Y，Yu R，et al. Molecular markers of early-stage mycosis fungoides［J］. J Invest Dermatol，2012，132（6）：1698-1706.

［28］Dulmage B，Geskin L，Guitart J，et al. The biomarker landscape in mycosis fungoides and Sézary syndrome［J］. Exp Dermatol，2017，26（8）：668-676.

［29］Leng L，Liu Z，Ma J，et al. Proteomic identification of new diagnostic biomarkers of early-stage cutaneous mycosis fungoides［J］. Cancer Commun （Lond），2022，42（6）：558-562.

［30］Litvinov IV，Netchiporouk E，Cordeiro B，et al. The use of transcriptional profiling to improve personalized diagnosis and management of cutaneous T-cell lymphoma （CTCL） ［J］. Clin Cancer Res，2015，21（12）：2820-2829.

［31］Wen P，Xie Y，Wang L. The role of microRNA in pathogenesis，diagnosis，different variants，treatment and prognosis of mycosis fungoides［J］. Front Oncol，2021，11：752817.

［32］Xu C，Zhou D，Luo Y，et al. Tissue and serum lipidome shows altered lipid composition with diagnostic potential in mycosis fungoides［J］. Oncotarget，2017，8（29）：48041-48050.

［33］Chairatchaneeboon M，Thanomkitti K，Kim EJ. Parapsoriasis-a diagnosis with an identity crisis：a narrative review［J］. Dermatol Ther （Heidelb），2022，12（5）：1091-1102.

［34］Olsen EA，Whittaker S，Kim YH，et al. Clinical end points and response criteria in mycosis fungoides and Sézary syndrome：a consensus statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas，the United States Cutaneous Lymphoma Consortium，and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer［J］. J Clin Oncol，2011，29（18）：2598-2607.

［35］Zackheim HS. Treatment of patch-stage mycosis fungoides with topical corticosteroids［J］. Dermatol Ther， 2003，16（4）：283-287.

［36］Kartan S，Shalabi D，O′Donnell M，et al. Response to topical corticosteroid monotherapy in mycosis fungoides［J］. J Am Acad Dermatol，2021，84（3）：615-623.

［37］Kim YH，Martinez G，Varghese A，et al. Topical nitrogen mustard in the management of mycosis fungoides：update of the Stanford experience［J］. Arch Dermatol，2003，139（2）：165-173.

［38］Garcia-Saleem TJ，Stonesifer CJ，Khaleel AE，et al. Management of mycosis fungoides with topical chlormethine/mechlorethamine gel：a Columbia University cutaneous lymphoma center experience［J］. Acta Derm Venereol，2021，101（9）：adv00544.

［39］Zackheim HS. Topical carmustine （BCNU） in the treatment of mycosis fungoides［J］. Dermatol Ther，2003，16（4）：299-302.

［40］Zackheim HS，Epstein EH，Crain WR. Topical carmustine （BCNU） for cutaneous T cell lymphoma：a 15-year experience in 143 patients［J］. J Am Acad Dermatol，1990，22（5 Pt 1）：802-810.

［41］Breneman D，Duvic M，Kuzel T，et al. Phase 1 and 2 trial of bexarotene gel for skin-directed treatment of patients with cutaneous T-cell lymphoma［J］. Arch Dermatol，2002，138（3）：325-332.

［42］Heald P，Mehlmauer M，Martin AG，et al. Topical bexarotene therapy for patients with refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma：results of the phase III clinical trial［J］. J Am Acad Dermatol，2003，49（5）：801-815.

［43］Apisarnthanarax N，Talpur R，Ward S，et al. Tazarotene 0.1% gel for refractory mycosis fungoides lesions：an open-label pilot study［J］. J Am Acad Dermatol，2004，50（4）：600-607.

［44］Deeths MJ，Chapman JT，Dellavalle RP，et al. Treatment of patch and plaque stage mycosis fungoides with imiquimod 5% cream［J］. J Am Acad Dermatol，2005，52（2）：275-280.

［45］韩大伟，王涛，刘洁，等. 紫外线照射治疗蕈样肉芽肿的不良反应观察［J］. 临床皮肤科杂志，2017，46（10）：721-724.

［46］Olsen EA，Hodak E，Anderson T，et al. Guidelines for phototherapy of mycosis fungoides and Sézary syndrome：a consensus statement of the United States Cutaneous Lymphoma Consortium［J］. J Am Acad Dermatol，2016，74（1）：27-58.

［47］Trautinger F，Eder J，Assaf C，et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome- Update 2017［J］. Eur J Cancer，2017，77：57-74.

［48］Boztepe G，Sahin S，Ayhan M，et al. Narrowband ultraviolet B phototherapy to clear and maintain clearance in patients with mycosis fungoides［J］. J Am Acad Dermatol，2005，53（2）：242-246.

［49］Specht L，Dabaja B，Illidge T，et al. International Lymphoma Radiation Oncology Group. Modern radiation therapy for primary cutaneous lymphomas：field and dose guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2015，92（1）：32-39.

［50］Wilson LD，Kacinski BM，Jones GW. Local superficial radiotherapy in the management of minimal stage IA cutaneous T-cell lymphoma （Mycosis Fungoides） ［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，40（1）：109-115.

［51］Micaily B，Miyamoto C，Kantor G，et al. Radiotherapy for unilesional mycosis fungoides［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，42（2）：361-364.

［52］Xu CC，Zhang T，Wang T，et al. Palliative local radiotherapy in the treatment of tumor-stage cutaneous T-cell lymphoma/mycosis fungoides［J］. Chin Med Sci J，2014，29（1）：33-37.

［53］Olsen EA. Interferon in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma［J］. Dermatol Ther，2003，16（4）：311-321.

［54］Chiarion-Sileni V，Bononi A，Fornasa CV，et al. PhaseⅡ trial of interferon-a-2a plus psolaren with ultraviolet light A in patients with cutaneous T-cell lymphoma［J］. Cancer，2002，95（3）：569-575.

［55］Duvic M，Martin AG，Kim Y，et al. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene （Targretin capsules） for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma［J］. Arch Dermatol，2001，137（5）：581-593.

［56］Olsen EA，Kim YH，Kuzel TM，et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent，progressive，or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma［J］. J Clin Oncol，2007，25（21）：3109-3115.

［57］Whittaker SJ，Demierre MF，Kim EJ，et al. Final results from a multicenter，international，pivotal study of romidepsin in refractory cutaneous T-cell lymphoma［J］. J Clin Oncol，2010，28（29）：4485-4491.

［58］Che Y，Ding X，Song J，et al. Effective remission of chidamide on treatment of advanced mycosis fungoides：an unusual case report［J］. Dermatol Ther，2019，32（4）：e12944.

［59］Prince HM，Kim YH，Horwitz SM，et al. Brentuximab vedotin or physician′s choice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma （ALCANZA）：an international，open-label，randomised，phase 3，multicentre trial［J］. Lancet，2017，390（10094）：555-566.

［60］Duvic M，Pinter-Brown LC，Foss FM，et al. Phase 1/2 study of mogamulizumab，a defucosylated anti-CCR4 antibody，in previously treated patients with cutaneous T-cell lymphoma［J］. Blood，2015，125（12）：1883-1889.

［61］Kim YH，Bagot M，Pinter-Brown L，et al. Mogamuli-zumab versus vorinostat in previously treated cutaneous T-cell lymphoma （MAVORIC）：an international，open-label，randomised，controlled phase 3 trial［J］. Lancet Oncol，2018，19（9）：1192-1204.

［62］Prince HM，Duvic M，Martin A，et al. Phase Ⅲ placebo-controlled trial of denileukin diftitox for patients with cutaneous T cell lymphoma［J］. J Clin Oncol，2010，28（11）：1870-1877.

［63］Lundin J，Hagberg H，Repp R，et al. Phase 2 study of alemtuzumab （anti CD52 monoclonal antibody） in patients with advanced mycosis fungoides/Sézary syndrome［J］. Blood，2003，101（11）：4267-4272.

［64］de Masson A，Guitera P，Brice P，et al. Long-term efficacy and safety of alemtuzumab in advanced primary cutaneous T cell lymphomas［J］. Br J Dermatol，2014，170（3）：720-724.

［65］Olek-Hrab K，Maj J，Chmielowska E，et al. Methotrexate in the treatment of mycosis fungoides- a multicenter observational study in 79 patients［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（11）：3586-3594.

［66］Zackheim HS，Kashani-Sabet M，McMillan A. Low-dose methotrexate to treat mycosis fungoides：a retrospective study in 69 patients［J］. J Am Acad Dermatol，2003，49（5）：873-878.

［67］Zackheim HS，Kashani-Sabet M，Hwang ST. Low-dose methotrexate to treat erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma：results in twenty-nine patients［J］. J Am Acad Dermatol，1996，34（4）：626-631.

［68］Fierro MT，Doveil GC，Quaglino P，et al. Combination of etoposide，idarubicin，cyclophosphamide，vincristine，prednisone and bleomycin （VICOP-B） in the treatment of advanced cutaneous T-cell lymphoma［J］. Dermatology，1997，194（3）：268-272.

［69］Akpek G，Koh HK，Bogen S，et al. Chemotherapy with etoposide，vincristine，doxorubicin，bolus cyclophosphamide，and oral prednisone in patients with refractory cutaneous T-cell lymphoma［J］. Cancer，1999，86（7）：1368-1376.

［70］Hughes CF，Khot A，McCormack C，et al. Lack of durable disease control with chemotherapy for mycosis fungoides and Sézary syndrome：a comparative study of systemic therapy［J］. Blood，2015，125（1）：71-81.

［71］Scarisbrick JJ，Taylor P，Holtick U，et al. U.K. consensus statement on the use of extracorporeal photo-pheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus-host disease［J］. Br J Dermatol，2008，158（4）：659-678.

［72］Alfred A，Taylor PC，Dignan F，et al. The role of extracorporeal photopheresis in the management of cutaneous T-cell lymphoma，graft-versus-host disease and organ transplant rejection：a consensus statement update from the UK Photopheresis Society［J］. Br J Haematol，2017，177（2）：287-310.

［73］Duarte RF，Boumendil A，Onida F，et al. Long-term outcome of allogeneic hematopoietic cell transplantation for patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome：a European society for blood and marrow transplantation lymphoma working party extended analysis［J］. J Clin Oncol， 2014，32（29）：3347-3348.

［74］Kothari R，Szepietowski JC，Bagot M，et al. Mycosis fungoides in pediatric population：comprehensive review on epidemiology，clinical presentation，and management［J］. Int J Dermatol，2022，61（12）：1458-1466.

［75］Wu JH，Cohen BA，Sweren RJ. Mycosis fungoides in pediatric patients：Clinical features，diagnostic challenges，and advances in therapeutic management［J］. Pediatr Dermatol， 2020，37（1）：18-28.

［76］Wohlmuth-Wieser I. Primary cutaneous T-cell lymphomas in childhood and adolescence［J］. J Dtsch Dermatol Ges， 2021，19（4）：563-581.

［77］Amitay-Layish I，David M，Kafri B，et al. Early-stage mycosis fungoides，parapsoriasis en plaque，and pregnancy［J］. Int J Dermatol，2007，46（2）：160-165.

［78］Fatemi Naeini F，Abtahi-Naeini B，Najafian J，et al. Correlation between mycosis fungoides and pregnancy［J］. Saudi Med J，2016，37（9）：968-972.

［79］Willemze R. Mycosis fungoides variants-clinicopathologic features，differential diagnosis，and treatment［J］. Semin Cutan Med Surg，2018，37（1）：11-17.

［80］van Santen S，van Doorn R，Neelis KJ，et al. Recommendations for treatment in folliculotropic mycosis fungoides：report of the Dutch Cutaneous Lymphoma Group［J］. Br J Dermatol，2017，177（1）：223-228.

［81］Boulos S，Vaid R，Aladily TN，et al. Clinical presenta-tion，immunopathology，and treatment of juvenile-onset mycosis fungoides：a case series of 34 patients［J］. J Am Acad Dermatol，2014，71（6）：1117-1126.

［82］Agar NS，Wedgeworth E，Crichton S，et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sézary syndrome：validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal［J］. J Clin Oncol，2010，28（31）：4730-4739.

［83］Mourad A，Gniadecki R. Overall survival in mycosis fungoides：a systematic review and meta-analysis［J］. J Invest Dermatol，2020，140（2）：495-497.e5.

［84］Scarisbrick JJ，Prince HM，Vermeer MH，et al. Cutaneous lymphoma international consortium study of outcome in advanced stages of mycosis fungoides and sézary syndrome：effect of specific prognostic markers on survival and development of a prognostic model［J］. J Clin Oncol，2015，33（32）：3766-3773.

［85］刘洁，王宝玺，渠涛，等. 51例蕈样肉芽肿临床特征［J］. 中国医学科学院学报，2007，29（2）：174-180.

［86］Goyal A，O′Leary D，Goyal K，et al. Increased risk of second primary hematologic and solid malignancies in patients with mycosis fungoides：a surveillance，epidemiology，and end results analysis［J］. J Am Acad Dermatol，2020，83（2）：404-411.

本文转载自“罕见病研究编辑部”公众号

通信作者：刘洁，晋红中

中国医学科学院北京协和医院皮肤科  

疑难重症及罕见病国家重点实验室  

国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心

基金项目：中央高水平医院临床科研业务费（2022-PUMCH-C-021）；

国家自然科学基金（82173449）；

北京市自然科学基金（7232114）;

中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2022-I2M-C&T-A-007）

文章来源：罕见病研究，2023，2(2)：191-209.

END

供稿：孔雀河 | 排版：佳凉 | 审核：孔雀河

声明：本文中涉及的信息仅供医学专业人士交流参考，不作为淋巴瘤病友及家属的用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。