新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是21世纪第三次由冠状病毒引发的流行病，并导致全球大规模感染和死亡，造成全球性公共卫生事件。基于在防控重症急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）两次疫情中积累的经验，中国迅速确定病毒传播途径，总结临床特点，提出治疗干预措施并开展疫苗研发，在科学界发挥了关键作用。

中国工程院钟南山院士科研团队在中国工程院院刊《Engineering》撰文指出，尽管针对COVID-19的研究取得了快速进展，但在追溯病毒起源、明确传播途径和解析致病机制等方面仍有待进一步研究，目前仍需建立更具针对性的临床治疗方案以及研发特效药。文章总结了中国针对COVID-19防控的主要战“疫”策略及研究进展，以期为全球疫情防控提供有用的信息。

本文来自微信公众号：中国工程院院刊（ID：CAE-Engineering），本文选自中国工程院院刊《Engineering》2020年第10期，作者：刘薇，关伟杰，钟南山，题图来自视觉中国

一、引言

2019年12月出现了由新型冠状病毒SARS-CoV-2 引发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。根据世界卫生组织（WHO）的数据，截至2020年10月3日，已有 34 495 176例确诊病例及1 025 729例死亡病例。SARSCoV-2和SARS-CoV的基因序列至少有70%是一致的。继SARS-CoV和MERS-CoV之后，SARS-CoV-2是于21世纪造成疫情暴发的第三种冠状病毒。从无症状到致命性感染，该病毒引发了一系列差异化的临床表现。

与其他常见的呼吸道病毒（如流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒）一样，冠状病毒通常引起的是临床表现为普通感冒或轻症肺炎的轻度、自限性上呼吸道感染。截至2019年，在所有已知的冠状病毒中，仅6种会导致人类疾病。其中冠状病毒229E、 OC43、NL63、HKU1主要引起轻中度呼吸系统疾病。然而，冠状病毒RNA基因组的遗传多样性、频繁的重组和累积突变,以及人类活动与野生动物交互接触的显著增加，共同提高了产生传染力及毒力更强的病原体的概率。

自COVID-19疫情暴发以来，中国面临着许多由未知性带来的挑战。例如，该疾病的传染性和传播途径、临床表现、免疫应答情况以及可能有效的治疗方案等。

如何更好地管理激增的新病例，及时根据预测的疾病发展轨迹对患者进行分诊，采取合适的治疗方案改善临床结局，是政府和医疗机构的核心任务。中国在抗击新冠肺炎斗争中，坚持“生命至上”的原则，迅速采取了非药物干预措施，并在阐明其传播途径及临床特点、发展新型治疗干预措施以及疫苗研发等方面发挥了关键作用。本文总结了中国在不同领域所采用的战“疫”策略，以期提高对未来疫情暴发的防控能力，也为全球疫情防治提供经验。

二、中国抗击COVID-19的策略概述

自2003年SARS流行以来，中国建立了较完备的流行病监测系统，这为中国迅速识别首例“不明原因肺炎”病例奠定了基础。在短短一个月内，中国政府宣布该流行病为“重大突发公共卫生事件”。计算机断层扫描（CT）图像显示的斑片状阴影和磨玻璃阴影以及重症患者的“白肺”表现等情况似曾相识，这引发了中国社会基于17年前SARS大流行时的恐慌。

传播途径和传染源的鉴别直接影响着全国范围内控制疫情发展的非药物性干预措施的制订。在武汉，大多数病例都有近期去往海鲜批发市场或与海鲜批发市场人员接触的经历。当发现出现感染的医护人员、散发病例不存在海鲜批发市场接触史这一情况时，中国政府迅速声明该病存在人传人的可能性，并通过众多社交媒体平台向社会预警。中国政府准确锁定武汉市（而非其他城市）为中国境内疫源区并采取了前所未有的防控措施：封锁武汉及其周边城市，从而迅速控制感染病例的大规模外流，限制并阻断其他人员向疫源区流动。为更迅速地控制疫情，非政府组织也被迅速动员起来监测和追踪相关流动人口行程轨迹。

为了更有效地管理激增的轻中度病例，中国在大型公共场所建造了临时医院（方舱医院），这些医院拥有 13 000余张病床，以便确诊病例的隔离、治疗和监控，以及缓解医疗用品短缺压力。方舱医院建造成本低，可帮助降低家庭和社区传播风险，缓解定点医院的床位压力并及时分诊重症患者。

为了将传播风险降到最低，中国要求有密切接触史的人群，即使无症状且病毒PCR检测为阴性，仍需在家中进行隔离。这些措施非常有效地遏制了累计病例数的持续上升。但是，中国仍面临着输入病例造成的局部地区疫情相继暴发的挑战，尤其是北京、新疆、大连和香港等人口流动性较大的地区。

三、SARS-CoV-2的感染机制

SARS-CoV-2最早是从集中发现的一组具有发热、咳嗽、呼吸困难等症状的患者的样本中分离并鉴定出来的。这些患者的胸部CT影像呈磨玻璃样改变。基于靶向panβ冠状病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）结构共有序列的逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）技术与高通量测序技术，证实该病原体是一种新型的β冠状病毒。电子显微镜下观察到该病毒外观形似日冕，与冠状病毒科的病毒形态相一致。

SARS-CoV-2的自然宿主极可能是蝙蝠，因为它与一种蝙蝠中的SARS样冠状病毒（BatCoV RaTG13）高度同源，二者基因组序列相似度达96%。SARSCoV-2的出现可能是某冠状病毒基因组中突变的累积，促使病毒跨越动物与人之间传播的物种屏障。但是，从动物到人的传播途径不是导致COVID-19大流行的主要方式。

SARS-CoV-2识别受体和进入细胞的机制与SARSCoV类似。该病毒通过其病毒颗粒表面的刺突蛋白（表面S蛋白）识别并结合于细胞表面受体血管紧张素转化酶2（ACE2）从而进入靶细胞。靶细胞膜上的跨膜丝氨酸蛋白酶，如FURIN（弗林蛋白酶）和TMPRSS2（跨膜丝氨酸蛋白酶2），可诱导S蛋白裂解并促使病毒包膜与细胞膜融合而介导病毒进入细胞。因此，同时表达血管紧张素转化酶2（ACE2）和丝氨酸蛋白酶的细胞可能是SARS-CoV-2直接攻击的对象。单细胞RNA测序研究发现ACE2和TMPRSS2在多种细胞上广泛表达，包括II型肺泡上皮细胞、鼻黏膜杯状细胞、胆管上皮细胞、结肠上皮细胞、食管角质形成细胞、胃肠道上皮细胞、胰岛β细胞、肾近端小管上皮细胞和足细胞等。临床上也观察到了呼吸系统以外的症状，其中涉及血液系统、心血管系统、肾脏、胃肠道、肝胆、内分泌和神经系统，以及眼科和皮肤科。这些发现可以用于解释由于病毒直接攻击人体组织而引起的多器官感染和损伤。

SARS-CoV-2主要通过直接攻击人体组织、损伤内皮细胞并促使血栓形成、诱导免疫失调及肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能紊乱等途径攻击宿主。 COVID-19感染时常伴随强烈的炎症反应，即释放大量促炎细胞因子，形成细胞因子风暴。发展成肺炎的COVID-19患者的血浆中，促炎细胞因子浓度显著升高，其中包括白介素-1β（IL-1β）、白介素-1受体拮抗剂（IL-1RA）、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、成纤维细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干扰素-γ（IFN-γ）、干扰素诱导蛋白-10（IP -10）、单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）、巨噬细胞炎性蛋白-1β（MIP-1β）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和血管内皮生长因子（VEGF）。与轻症病例相比，重症病例通常伴随着IL-2、 IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP-1、MIP-1α和TNF-α的血浆浓度的显著升高。这些促炎因子促使免疫细胞（如巨噬细胞、嗜中性粒细胞和T淋巴细胞）向感染部位聚集，导致内皮细胞间连接的不稳定性以及血管通透性的改变，同时造成弥漫性肺泡损伤，最终导致患者多器官衰竭和死亡。

ACE2是决定病毒传播的关键环节。与SARS-CoV 相比，SARS-CoV-2的S蛋白受体结合结构域与ACE2 的结合能力提高了10~20倍，这可能是SARSCoV-2传播能力更强的原因之一。SARS-CoV-2的感染能力从呼吸道近端到远端逐渐降低，这与ACE2从口咽部到肺泡表达量逐渐减少的情况相吻合。SARSCoV-2的感染方式可能是先从鼻腔开始，然后随气流沿呼吸道至肺部，而不是直接引起肺部感染。更有可能的感染方式是：大量病毒从最初受感染的呼吸道排出后，随黏液分泌物积累在口咽腔中，最终高浓度的病毒随呼吸气流到达气管、支气管，从而造成肺部感染。

分子动力学模拟实验推测，与其他冠状病毒相比， SARS-CoV-2与ACE2有独特的结合界面，亲和力更强，并形成独特的残基结合网络。与SARS-CoV相比， SARS-CoV-2有更多的保守残基参与受体结合，并且可与ACE2形成更大的接触面积。与低致病性的冠状病毒不同，SARS-CoV-2核衣壳蛋白有更强的核定位信号，其表面S蛋白有独特的插入突变，这些都可能与该病毒的高病死率相关。

SARS-CoV-2可以通过突变演化出具有不同毒力和传染力的分枝。多项研究论述了一个突变株，其S 蛋白中的第614位密码子处的甘氨酸（G）被天冬氨酸（D）取代。该突变（D614G）位于S蛋白的B细胞抗原表位，这是受体结合结构域的高度免疫优势区。体外研究发现D614G突变的假病毒的感染性是D614毒株的9倍。自2019年12月以来，发生D614G突变的SARS-CoV-2开始流行，并且在一些欧洲国家（如荷兰、瑞士和法国）更为常见，但该毒株在中国却并非常见。SARS-CoV-2病毒发生D614G突变可能是导致欧洲人群出现致命性感染的原因之一。根据对来自68个国家的感染者的10 022个SARS-CoV-2基因组进行测序分析发现，其中有6294个样本带有D614G突变；几乎所有携带D614G突变的基因组中都存在共突变，且共突变通常发生在调控病毒复制的蛋白相应的基因（ORF1ab P4715L; RdRp P323L）上，这可能会影响病毒的复制速度。据预测，D614G突变可能导致S蛋白的空间构象发生微调，造成该病毒免疫原性（被B淋巴细胞识别的特性）的丧失。而B淋巴细胞介导的适应性免疫应答恰是人体抗SARS-CoV-2感染的主要途径。

四、传播途径

目前认为SARS-CoV-2的传播主要依赖于接触含有病毒的飞沫和排泄物。患者的多种液体样本中都存在病毒RNA，其中包括支气管肺泡灌洗液、痰液、鼻拭子、咽拭子、粪便、血液和尿液，这些发现提示着可能存在多种传播途径。目前已从粪便和尿液样本中分离出来了具有感染性的SARS-CoV-2病毒颗粒。与以上发现相一致的是，SARS-CoV-2可有效感染人肠道上皮细胞，导致20%~50%的患者出现明显的胃肠道症状，包括腹痛和腹泻。患者发病后的17~28天粪便中的病毒载量明显高于呼吸道，而在此之后仅可检测到病毒RNA片段而非具有感染性的活病毒。在腹泻发作期间，粪便中更易检测到具有感染性的活病毒。此外，尿液中也分离出了该病毒。鉴于这些研究发现，我们应当采取适当的预防措施以避免接触传播的发生。

五、实验室诊断的进展

疾病流行早期急需建立快速诊断的方法以应对基于社区的大规模筛查和患者病情发展的持续监测。在 COVID-19流行的早期阶段，诊断往往基于症状和胸部影像学表现。多数COVID-19患者的CT表现为斑片状磨玻璃阴影。但是，17.9%的非重症患者及2.9%的重症患者入院时未见影像学异常。

RT-PCR已广泛用于SARS-CoV-2的RNA片段检测，同时也被推荐用于诊断SARS-CoV-2急性感染。但假阴性结果造成的漏诊可能对整个社会造成危害。造成假阴性的原因可能与检测标本中病毒载量过低有关，也可能是因为SARS-CoV-2的NP和ORF基因发生突变。

血清学检测是诊断COVID-19的另一常用方法。准确的血清学检测可辅助对个体暴露于病毒后感染过程的理解，尤其是对无症状感染者感染过程的监测。症状出现后抗体滴度逐渐升高（通常在第7至第 10天达到峰值），因此抗N蛋白和抗S蛋白的特异性IgM 和IgG可用于SARS-CoV-2感染的检测。抗N蛋白和抗S 蛋白IgM和IgG的联合检测可以提高早期感染的检出率。发病一周内，联合检测抗N蛋白、抗S蛋白的IgM和IgG 可使阳性检出率提升至75%。第二周内，联合检测抗N-IgM和抗N-IgG或抗N-IgG和抗S-IgG的阳性检出率可达94.7%。第三周，非重症监护病房（即非ICU）患者的抗S-IgG滴度明显高于ICU患者。此外，ICU 患者中抗N-IgG滴度明显更高，而中度症状患者抗S-IgG 滴度更高。这些发现将有助于预后评估。

为加快COVID-19的临床诊断检测速度（特别是群体检测和床旁检测），基于CRISPR/Cas系统（CRISPR 即成簇的规律间隔的短回文重复序列，Cas即CRISPR 关联基因）的检测方法因其快速、精准、操作简便的特点而被开发用于SARS-CoV-2的诊断。CRISPR/Cas系统本身是在古细菌和细菌中发现的用于抵抗外来遗传物质入侵的适应性免疫防御系统。该系统中的基因编辑蛋白可在向导RNA的协助下结合于靶基因并实现对靶序列的切割。目前CRISPR/Cas12a系统被改造用于COVID-19检测。该体系中含有靶向SARSCoV-2中orf1a、orf1b、N和E基因的CRISPR RNA（crRNA）和携带可淬灭的绿色荧光标记的单链DNA报告基因。当存在SARS-CoV-2序列时，即使含量极少，也可实现绿色荧光标签断裂并发光，且发光情况肉眼可见并不依赖仪器设备。该检测技术可实现逆转录和等温扩增，同时在低温下进行，反应全程均不依赖于实验室仪器，因此有很大的应用前景。

六、COVID-19的临床特点

鉴于对COVID-19的临床表现缺乏了解，防治目标不明确，归纳总结首批41例武汉病例的临床特点是必要的。为观察全国范围内的总体发病情况，另有一项研究分析了来自中国大陆552家医院的1099例实验室确诊病例的临床特点。患者入院时最常见的症状是发热和咳嗽，而恶心、呕吐和腹泻等胃肠道症状较少见（