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这一期简单介绍如何做医疗器械产品在美国FDA的合规。本来是想要写一个系列，逐步详细介绍FDA合规内容。但是，FDA的网页介绍和Guidance写得实在太好了——我的基本评价是“框架清晰，细节明白”。所以，即使时间允许，我能够写出各个流程的介绍，读者花时间看我的作品，倒真的不如直接去看FDA的原有内容。那么，我这篇文章能够贡献的又是什么呢？
我想有三个方面：一个是FDA的合规框架。就好像你进入一个领域，逐步摸索，和一下子看到“全局地图”，肯定是后者更有助于项目的推动和发展。还有就是，基本合规动作的入口。仅仅有一个“地图”还不够用，有些基本的操作，从哪里开始去实操？最后就是一些关键资源的端口。了解以上三个方面，然后，具体的内容再能够沉下心来读FDA，一步一步推进项目，是没有大问题的。其实，做很多事情，有这三个方面的基本了解，都是很好的开始了。
首先讲FDA的合规框架。按照上图，一块一块的讲解。FDA医疗器械注册主要需要两个账号，一个交钱的，一个企业注册的。从架构上，这两个部分放在前面，但是，从操作流程上可以置后。你可以先准备产品注册需要的各种测试报告，或者提交材料，等快到提交了，再申请这两个账号。但是，注意，如果需要申请FDA小企业费用减免，则要打一些提前量。然后，从上市途径来讲，有PMA，510K，De Novo和EUA。上市审批（PMA）只有III类产品需要做；大部分的II类产品走上市前通知（510K）的途径就可以了，即同类产品对比，证明实质等同（Substantially Equivalent）；对于，不知道是哪个类别的产品，可以通过“新”产品（De Novo）的途径请FDA判定；然后，应对紧急情况的可以紧急使用授权（EUA）。III类产品的路径又可以细分为：传统/标准PMA（Traditional PMA），模块化PMA（Modular PMA），产品开发策划（Product Development Protocol，PDP），人道主义使用（Humanitarian Use Device，HUD）。另外，还有一个快速评审的Breakthrough途径。进一步，如果想要理解基本的区别，HUD是针对比较少的患者数量；EUA是针对紧急情况；Breakthrough可以认为是针对突破性的且更为有效的技术。
而FDA对医疗器械的管控则是分为：General Control，Performance Standard，Special Control和PMA。具体说明可以见以下链接：https://www.fda.gov/medical-devices/overview-device-regulation/regulatory-controlsFDA提供了很多的指南性文件，大致上可以分为流程性指南（比如，如何提交材料，如何判定是否受理，如何评判实质等同），技术性指南（比如，生物兼容性如何做，产品有效期/货架寿命如何做）和质量体系指南（比如，如何做验证和确认，如何做设计开发控制）。
FDA提供了分类目录（Classification Panel），产品编码（Product Code），已上市产品数据库，和各种指南，作为支撑信息。一般而言，产品获批之后，在正式进入美国之前，要选定美国代理（US Agent），确定产品唯一标识（UDI），并且随时做好准备迎接质量体系审核（可以参看21 CRF 820和C.P. 7382.845）。
对于质量体系审核，FDA大概分为四种：1. 批准前审核Pre-approval Inspection（适用于PMA）；2. 一般审核Routine Inspection；3. 不符合再审核Compliance Follow-up Inspection；4. 有因审核"For Cause" Inspection。具体可以阅读如下链接：https://www.greenlight.guru/blog/types-of-fda-inspections
接下来讲，基本合规动作的入口。1. 邓白氏编码申请（海外公司在注册User Fee账号之前需要先申请邓白氏编码。）https://www.huaxiadnb.com/duns-registered-solution/duns-application-cn.html
2. 注册缴费。（用邓白氏编码，申请成功之后，生成Organization ID。）https://userfees.fda.gov/OA_HTML/mdufmaCAcdLogin.jsp
3. 小企业申请。（申请小企业认证可以减免费用。填写表格的时候需要上一步的Organization ID。）
https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-submissions/reduced-medical-device-user-fees-small-business-determination-sbd-program
下载Form FDA 3602A表格。打印填写相关信息。另外，需要到所在税务局申请盖章，证明企业收入情况。
4. 企业注册。
https://www.fda.gov/medical-devices/how-study-and-market-your-device/device-registration-and-listinghttps://www.fda.gov/medical-devices/device-registration-and-listing/access-electronic-registrationhttps://www.access.fda.gov/oaa/logonFlow.htm?execution=e1s1
（对于以上四点，也可以参看FDA 网页介绍 How to Register and List）（https://www.fda.gov/medical-devices/device-registration-and-listing/how-register-and-list）5. 资料提交（电子）https://www.fda.gov/medical-devices/how-study-and-market-your-device/ecopy-program-medical-device-submissions
6. 产品注册基本分析举例先从Classification Panel中找到产品的分类编号。
https://www.fda.gov/medical-devices/device-registration-and-listing/access-electronic-registration比如，玻璃体切割产品。首先属于，眼科产品，对应到21 CFR 886中。进而对应到886.4150。发现是II类，Special Control。
使用Product Classification数据库查询886.4150。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/PCDSimpleSearch.cfm发现其中有6个Produce Code。
再点开具体介绍，看看自己的产品与哪个Product Code相符合。比如，第一个HKP。
打开可以发现更细节信息。比如：提交方式 Submission Type（510K），GMP豁免（No），第三方审核Third Party Review，以及可供选择的第三方Accredited Persons。既然发现是510K，进而到510K数据库中搜索同类产品。在Product Code栏中输入HKP。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm
打开第一个Aaron Vac2。如果有510K Summary，就可以下载。如果产品是需要PMA的，比如，870.3610 Implantable pacemaker pulse generator。则到Product Classification中可以查到如下信息。
再到PMA数据库中查询同类产品。
以Tendril MRI为例子。
可以查到它的临床试验情况，安全有效性总结，说明书，上市后研究等。
另外，记得要到FDA Guidance数据库里搜索有没有Device-Specific Guidance。比如我们挑选的眼科的这个产品是有第三方审核的指南的。
植入心脏起搏器的这个也有Guidance。
对于有Device-Specific Guidance的产品，应该满足Guidance的相关要求，否则可能在受理的时候被Refuse To Accept - RTA。
（第6点的相关内容，也可以参考FDA 网页介绍 How to Study and Market Your Device）（https://www.fda.gov/medical-devices/device-advice-comprehensive-regulatory-assistance/how-study-and-market-your-device）
最后是关键资源端口。1. e-CFR 好用的Code of Federal Regulation的阅读网站。
https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=3ee286332416f26a91d9e6d786a604ab&mc=true&tpl=/ecfrbrowse/Title21/21tab_02.tpl2. 510K和GMP豁免的产品。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpcd/315.cfm3. 510K数据库。（注意可以通过勾选Redacted FOIA 510(k)选项，获得公开的510K审批资料信息。）
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMN/pmn.cfm4. FDA信息公开网站（FDA Freedom of Information）。https://foiservices.com/5. 警告信（Warning Letters）。
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/warning-letters6. FDA指南数据库。
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents#guidancesearch7. PMA数据库。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPMA/pma.cfm8. 企业注册和产品列示数据库。
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfRL/rl.cfm9. 医疗器械数据库集。
https://www.fda.gov/medical-devices/device-advice-comprehensive-regulatory-assistance/medical-device-databases10. FDA CDRH 视频PPT讲解https://www.fda.gov/training-and-continuing-education/cdrh-learn11. FDA认可的标准数据库https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfStandards/search.cfm
好的。这一期就讲这么多。
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