网红神药-司美格鲁肽Semaglutide，2022年销售额109 亿美元，在朋友圈这么火，本想看其分子结构和化合物专利，结果一看，大吃一惊：

2022年8月24日，司美格鲁肽（索马鲁肽）的化合物专利ZL200680006674.6(CN101133082B，将于2026-03-20到期，)，被国家专利局宣告无效，无效宣告请求审查决定(第57950号)，主因是说明书公开不充分、创造性不足。

感谢无效请求人：杭州中美华东制药有限公司；膜拜他们的专利及技术团队！

专利复审委的无效宣告请求审查决定，有法可依。

仿制药狂欢的盛宴：国内9家企业，已经获得临床批件；有企业在研发的过程中；还有更多的企业在立项调研的过程中。

原研药品2021年才在中国上市，如果2023年就有国产仿制药上市，那么对于诺和诺德来说，是否太惨了点儿，难道就没有意外了吗？是否有一种可能：法院会判决CN101133082B维持有效，再加上新的专利法中的5年的药品专利补偿期，也许仿制药的上市时间要等到2031-03-20；原研在接下来的法庭上诉中，会采取哪些应对策略呢？分析原研可能的应对方案，通过网络集思广益，共同提前挖掘更好的无效方案，把无效进行到底。

本文，先分析一下药物设计过程；后期，再分析一下原研化合物专利无效应对中的不足；

GLP-1，可激活GLP-1R后刺激胰岛素释放，发挥降低血糖和减重的作用；

GLP-1为GLP-11-37、GLP-11-36酰胺、GLP-17-37和GLP-17-36酰胺的统称，其中GLP-17-36酰胺是GLP-1的主要天然形式，占80%，也有将GLP-17-36酰胺代称为GLP-1；GLP-1序列的C端的最后1个氨基酸（第37位）为甘氨酸，在酰胺化酶的作用下甘氨酸成为第36位精氨酸酰胺化的供体，而产生GLP-11-36酰胺和GLP-17-36酰胺。

Graeme I. Bell确定了GLP-1的37个氨基酸的多肽序列；

但此肽段的完整序列GLP-11-37或者GLP-11-36，并不能直接促进胰岛素的分泌，当时没有发现其准确的生物学活性。

GLP-17-37有促进胰岛素分泌作用

公开号：WO8706941

申请日：1987-05-05

优先权日：1986-05-05

优先权号：US6859928

申请人：麻省总医院Gen Hospital Corp;

发明人：Habener Joel

优先权日为1986年5月5日，麻省总医院的Joel Habener发现GLP-17-37有促进胰岛素分泌的作用，专利保护GLP-17-37用作促胰岛素药物；

1986年10月，哥本哈根大学的Jens Juul Holst发现GLP-17-36酰胺为GLP-1的主要活性结构；

1987年，在人体内确证，GLP-17-36酰胺为GLP-1的主要活性结构，可以促进胰岛素的分泌；但天然GLP-1或GLP-17-36酰胺的体内半衰期为2min左右，极容易被二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase-4，DDP-4）降解；

DPP-4在N端裂解GLP-1(7-36amide)和GLP-1(7-37)，生成的GLP-1(9-36amide)或GLP-1(9-37);

以GLP-17-36酰胺结构为基础，开发长效GLP-1类似物，成为降糖药开发的热点:

CAS：141758-74-9

Molecular Weight：4,186.61

Sequence Length：39

1992年，John Eng博士从希拉毒蜥的毒液中发现了Exendin-4艾塞那肽（Exenatide）

最早上市时间：2005-04-28

持有人：ASTRAZENECA，AMYLIN

商品名：BYETTA

半衰期～2.5小时，需要每天注射两次；

艾塞那肽含39个氨基酸，结构上和人源GLP-1有53%序列同源性；

艾塞那肽的分子结构，给出了新的启示：

天然GLP-1第8位上的丙氨酸，用甘氨酸代替后，减缓了DPP-4降解，具有更长的半衰期；

第8位上的丙氨酸替换，在提高半衰期的同时，会降低和GLP-1R的亲核力。

艾塞那肽的化合物专利

专利号：US5424286

申请日：1993-05-24

发明人：Eng John

专利权人：Amylin Pharmaceuticals, Inc

保护内容：保护艾塞那肽序列，用于促进胰岛素分泌。

CAS：204656-20-2

Molecular Weight：3,751.24

Sequence Length：32

最早上市时间：2010-01-25

持有人：NOVO NORDISK INC

商品名：VICTOZA

血浆半衰期～12小时，可以实现一天注射一次，是全球第一款长效GLP-1受体激动剂；

与人GLP-1具有97%的序列同源性；

在第26位的赖氨酸上，通过和γ位的L-谷氨酸，连接16碳脂肪酸（棕榈酸）；第34位的赖氨酸被精氨酸取代；

选择谷氨酸用作连接臂，以补偿用于酰胺键的酸性基团的损失；

直链脂肪酸的长短，将脂肪酸的长度从C12到C18进行筛选，选择了C16脂肪酸为佳；

选择连接长链脂肪酸的原因，是参考了：脂肪酸在体内能与血浆白蛋白（human serum albumin，HSA）可逆性地结合，结合后的复合体不被降解，结合后的复合体在跨膜转运中因分子过大而受到限制，从而可以延长药物在体内的滞留时间，。

这样，由于脂肪酸侧链的存在，一方面棕榈酸的疏水性自缔结成为七聚体，减缓了皮下注射部位的吸收；另一方面吸收入血后与血浆白蛋白结合增加，形成缓慢释放的储库。

第34位的赖氨酸被精氨酸取代，以实现第26位赖氨酸的特异性酰化连接。只所以从两个赖氨酸中选择26位酰化连接脂肪链，是因为当脂肪酸靠近N端时，受体效力显着降低。

利拉鲁肽的化合物专利

WO9808871；CN1271086C

申请日：1997-08-22

专利权人：Novo Nordisk

专利保护内容：保护利拉鲁肽结构及衍生物，脂肪酸碳链为C8到C25个之间，包括单脂肪酸，以及脂肪二酸，即将来的索马鲁肽中的脂肪二酸。

申请号：CN00810208.2

申请日：20000712

授权公告号：CN1229390C

授权公告日：20051130

优先权信息：EP99610043 19990809

申请人：西兰医药联合股份有限公司

申请人地址：丹麦格罗斯楚普

权1，用D-丙氨酸、甘氨酸或α-氨基异丁酸代替8位的丙氨酸；……。

CAS Number：910463-68-2

Molecular Weight：4,113.64

Sequence Length：34

最早上市时间：2017-12-05

持有人：NOVO NORDISK，诺和诺德

商品名：WEGOVY，

我国上市时间

最早上市时间：2021-04-27

持有人：诺和诺德

商品名：诺和泰

血浆半衰期～165小时，可以实现一周注射一次，且血药浓度平稳；无论在皮下、腹部、大腿或上臂注射本品，生物利用度89%；

与人GLP-1具有94%的序列同源性；

有口服剂型；

适应症：糖尿病、肥胖；

正在开展的二期临床

对非酒精性脂肪肝的治疗。

外周动脉疾病的治疗

糖尿病视网膜病变

第8位上的丙氨酸替换为α-氨基异丁酸，避免被DPP-4酶降解；

在第26位的赖氨酸上，通过([2-(2-氨基)乙氧基)]乙氧基乙酰基)2连接γ-谷氨酸，再连接18碳脂肪二酸

18碳脂肪二酸具有更高的白蛋白亲和力，从C12到C18的脂肪二酸中随着碳原子的增加，GLP-1R效力的增加有明显的趋势，但当使用更长的（>C18）二酸时，这种趋势被逆转；相比C16脂肪酸的利拉鲁肽，增长的碳链对白蛋白的亲和力增强5~6倍；

([2-(2-氨基)乙氧基)]乙氧基乙酰基)2（简称：AEEA2）的引入，导致更高的受体效力和白蛋白亲和力；

18碳脂肪二酸与γGlu-AEEA2接头一起协同产生最高的白蛋白亲和力和GLP-1R效力

第34位的赖氨酸被精氨酸取代，以实现第26位赖氨酸的特异性酰化连接。

本期内容太长，下次补充