01 AESI的定义及特点

1.严重、重度和重要不良事件

在了解AESI之前，先来根据ICH E2A以及ICH E3指南，回顾几个不良事件的定义：

严重(serious)不良事件: 即SAE，关注用药后事件的后果。包括死亡、危及生命、残疾功能丧失、需要住院或者延长住院时间，先天性异常或者出生缺陷等。

重度(severe)不良事件:事件的严重程度，与导致的后果没有必然的关系。常需要医学判断，如轻度/中度/重度心肌梗死。

重要(significant)不良事件:强调导致的干预。ICH E3指南中，其他重要不良事件是SAE以外，检查异常等不良事件，造成试验药物的停止、降低剂量或重要的其它伴随治疗。

2.AESI的定义及特点

①AESI的定义

AESI的定义，在ICH E2F研发期间安全性更新报告(DSUR)指南中，定义来源自CIOMS VI报告，FDA的E2F指南也沿用相同的定义。

国际医学科学组织理事会(CIOMS，Council for International Organizations of Medical Sciences)，其在VI版报告临床试验的安全性信息管理 Management of Safety Information from Clinical Trials中定义了AESI的概念：

AESI是一类对申办者的产品或研究项目特有的在科学和医学上关注的事件，且应采取持续性监测，同时应在研究者和申办者之间建立快速沟通机制。

这类事件通常需要进一步研究以便描述其特征并进行理解。考虑到事件的性质，还应确保试验申办者同其他各方（例如，监管机构）进行快速沟通。

②AESI的特点

AESI突出了产品在医学科学上特有的关注点，值得注意的特点是：

与严重性/相关性无关：AESI与不良事件是否为SAE以及与试验药物是否相关没有必然的关系。

可能是前兆：有些不良事件可能未达到严重的标准，但可能是更严重疾病的前兆。例如，肌肉疼痛和肌酸激酶升高可能是潜在的横纹肌溶解症的标志。

本身意义重要：有些非严重事件本身可能是重要的，比如可能影响生活质量的事件，如脱发，味觉丧失等。

当有证据或怀疑其潜在的重要性时，通常作为特别关注的不良事件。

02如何确定AESI

1.确定AESI的依据

临床前研究：毒理学研究和其他非临床研究可能表明在临床发生严重不良事件的可能性。例如动物研究中发现的潜在毒性，需要特别的关注。

作用机制：MOA不仅是药物作用的机制，也是确定AESI的依据之一。例如免疫治疗中与机制相关的免疫介导的不良反应可作为AESI。

文献证据及其他类似化合物发现也可作为确定AESI的依据。例如血液肿瘤的BTK抑制剂常将出血、感染、心律失常等作为AESI；治疗肠易激综合征（IBS）产品常将腹泻和直肠出血等作为AESI等。

疫苗试验的AESI

对于疫苗试验，识别和评估AESI是一个高度优先事项，可能改变疫苗产品的获益/风险。以COVID-19疫苗为例，WHO安全性监测手册中就给出了对于COVID-19疫苗的AESI建议，反映了这种关注。

2.AESI对应的不良事件

以术语组形式统计：AESI不是以报告的不良事件名称，或其编码的首位语（PT,Preferred term）形式统计，而是以归类的术语组的形式，以体现一类风险。

因此，确定关注的风险之后，还需要建立试验中报告不良事件与AESI的对应关系。

常用的策略是采用MedDRA（ICH国际医学用语词典）的标准MedDRA分析查询(SMQ，Standardized MedDRA query)工具进行检索及统计。

SMQ是对一组与某特定疾病或关注点有关的医学术语，经广泛审查和测试、分析和专家讨论、定期更新的MedDRA术语组。

依据产品的特征确定AESI的风险之后，可以经MedDRA网站的SMQ工具进行查询，确定具体对应的一组PT名称。如没有对应的术语组SMQ，则还需定义对应的术语组合。

03 AESI的监查及报告

1.AESI的监查

明确定义：定义AESI之后，需要在方案中明确定义及其报告时限，推荐给出对于AESI的建议处理指南。

常规监查：同一般的AE/SAE一样，AESI的监查需从试验整体及患者个体水平出发，保证安全性信息的收集及监测。

特别监查：从AESI的特点出发，关注定量的安全信号。如AESI的发生率与预期是否一致，诊断及报告是否合理，AESI是否得到了合理的处理等。

额外信息：AESI的监查常需要结合基于产品特点的相关信息，如免疫相关AESI的治疗激素使用，发生出血相关AESI患者的既往抗凝治疗信息等。

2.AESI的报告

临床研究报告(CSR)

ICH E3中安全性评价部分将安全性相关的数据分析分为三个方面：

1.汇总数据；2.个例患者数据列表； 3.特别关注事件的叙述声明。

CSR中对于AESI的报告，也可依据安全性评价的形式：提供汇总数据，包括发生谱、发生率，时间，处理及转归情况，在安全性小结中提供对AESI的整体评价，并在附录中提供个例患者数据列表及叙述声明。

AESI的叙述(narrative): 与导致死亡、药物相关SAE及永久停药等严重/重要不良事件一样，对于AESI患者，可在附录中进行AESI的叙述。

叙述中将包括患者伴随/既往疾病、研究药物信息、不良反应信息（时间、分级、诊断、治疗过程、相关性、转归等）及合并用药等信息。