文章来源： 中华神经科杂志, 2020,53(09) : 721-727

作者： 付佳玉 方堃 程忻

文章来源： 中华神经科杂志, 2020,53(09) : 721-727

作者： 付佳玉 方堃 程忻

摘要

不明原因栓塞性卒中是指排除颅内外血管狭窄及主要的心源性栓子来源的非腔梗性缺血性卒中。文中就不明原因栓塞性卒中的病因分类、诊断、治疗进展进行综述，评析相关临床试验结果，并予以展望。

自2014年不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source, ESUS）概念问世 [ 1] 以来，国内外学者围绕ESUS开展了一系列临床研究，但迄今为止缺乏有效的治疗。文中就ESUS的病因分类、诊断、治疗进展进行综述，汇总并评析相关临床试验结果，并予以展望。

ESUS是指排除颅内外血管狭窄及主要的心源性栓子来源的非腔梗性缺血性卒中，其血栓多来源于隐蔽的栓塞源，栓塞性卒中被认为有明确的抗凝指征[ 1] 。与TOAST分型中的隐源性卒中（cryptogenic stroke, CS）相比，ESUS的范围更小，排除了未接受完整评估、经评估未能发现病因以及发现多种可能病因但不能确定哪种为实际病因的人群[ 2] 。ESUS占缺血性卒中的17%。与非ESUS相比，ESUS患者有年轻、卒中症状较轻的特点[ 3] 。

ESUS是指排除颅内外血管狭窄及主要的心源性栓子来源的非腔梗性缺血性卒中，其血栓多来源于隐蔽的栓塞源，栓塞性卒中被认为有明确的抗凝指征[ 1] 。与TOAST分型中的隐源性卒中（cryptogenic stroke, CS）相比，ESUS的范围更小，排除了未接受完整评估、经评估未能发现病因以及发现多种可能病因但不能确定哪种为实际病因的人群[ 2] 。ESUS占缺血性卒中的17%。与非ESUS相比，ESUS患者有年轻、卒中症状较轻的特点[ 3] 。

ESUS概念提出时，研究者对其潜在病因进行了如下分类（表1 ）并提出诊断标准（表2 ） [ 1] ，形成诊断流程图 [ 4] 。根据病理主要分为以下7类：心房疾病、亚临床心房颤动、左心室疾病、动脉粥样硬化斑块、卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）、心脏瓣膜疾病和肿瘤。其中，心房疾病、心房颤动、左心室疾病、PFO和肿瘤的主要表现为低血流量，容易产生对抗凝效果较好的红色血栓；而动脉粥样硬化斑块主要表现为斑块破裂后局部血小板活化、聚集，导致白色血栓形成。在这种情况下，抗血小板治疗可能更有效 [ 5] 。

由于ESUS病因隐匿，有效检出潜在的病因是分类治疗的前提。

亚临床心房颤动是ESUS 的头号潜在病因。ASSERT（Asymptomatic Atrial Fibrillation and Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and the Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial）研究结果显示，在无症状患者中心房颤动累积时间超过6 min卒中风险就会增加 [ 6] 。同时，多项临床试验结果表明，在CS患者中延长心电监测时间可有效提高心房颤动的检出率。CRYSTAL AF（CRYptogenic STroke And underLying AF Trial）研究应用植入式心电监测仪进行长程心电监测，6、12、36个月随访时，试验组（8.9%、12.4%、30.0%）相比对照组（1.4%、2.0%、3.0%）心房颤动检出率明显提高 [ 7] 。EMBRACE（30-Day Cardiac Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation After a Cerebral Ischemic Event）研究结果表明，30 d的长程心电图监测（16.1%）相比于24 h动态心电图（3.2%）亦可显著提高心房颤动的检出率 [ 8] 。FIND-AF研究发现，对于60岁以上发病7 d内的急性缺血性卒中患者，3次每次10 d的延长心电监测也可提高6个月内阵发性心房颤动的检出率（14%比5%） [ 9] 。另有研究结果显示，中重度左心房扩大（左心房容积指数≥42 ml/m 2 ）是ESUS 患者心房颤动检出的独立预测因素 [ 10] 。

PFO存在于约25%的正常人中，而在ESUS患者中发现率高达40% [ 11] 。一项回顾性研究结果显示，PFO合并左心房增大（左心房容积指数>28 ml/m 2 ）比单纯PFO患者栓塞性卒中发生率更高 [ 12] 。在PFO检测方面，右心导管检查为“金标准”，但介入性操作限制了其应用。经食管超声心动图为目前公认微创检查标准，其灵敏度为90% [ 13] ，但仍有10%的误诊率，无法完成Valsalva动作可能是造成其灵敏度低的原因。经颅多普勒超声的灵敏度和特异度在不同的荟萃分析中不同，但近期的分析结果显示其在诊断方面优于经胸超声心动图 [ 14-15] 。为确定PFO与卒中的相关性，研究者提出RoPE（Risk of Paradoxical Embolism）评分（ 表3 ） [ 16] ，纳入卒中相关危险因素及年龄等指标。得分越高（危险因素少且年龄较小），PFO导致卒中的可能性越大。此外，随着RoPE得分提高，卒中复发率反而降低 [ 16] 。

在影像学方面，一项研究通过分析ESUS患者头颅MRI病灶特点，建立了准确度较高的ESUS病因推测模型，可推断潜在病因是主动脉弓粥样硬化（aortic arch atheroma, AAA）、PFO还是阵发性心房颤动（paroxysmal atrial fibrillation, PAF）[ 17] 。在病灶大小上，AAA的病灶明显小于PAF和PFO；在病灶数量上，AAA多为多病灶，而PAF和PFO多为单病灶；在病灶分布上，PFO病灶多累及后循环，而AAA病灶呈现多血管供血区分布。该模型可为病因查找提供线索。

ESUS概念提出时，研究者对其潜在病因进行了如下分类（表1 ）并提出诊断标准（表2 ） [ 1] ，形成诊断流程图 [ 4] 。根据病理主要分为以下7类：心房疾病、亚临床心房颤动、左心室疾病、动脉粥样硬化斑块、卵圆孔未闭（patent foramen ovale, PFO）、心脏瓣膜疾病和肿瘤。其中，心房疾病、心房颤动、左心室疾病、PFO和肿瘤的主要表现为低血流量，容易产生对抗凝效果较好的红色血栓；而动脉粥样硬化斑块主要表现为斑块破裂后局部血小板活化、聚集，导致白色血栓形成。在这种情况下，抗血小板治疗可能更有效 [ 5] 。

由于ESUS病因隐匿，有效检出潜在的病因是分类治疗的前提。

亚临床心房颤动是ESUS 的头号潜在病因。ASSERT（Asymptomatic Atrial Fibrillation and Stroke Evaluation in Pacemaker Patients and the Atrial Fibrillation Reduction Atrial Pacing Trial）研究结果显示，在无症状患者中心房颤动累积时间超过6 min卒中风险就会增加 [ 6] 。同时，多项临床试验结果表明，在CS患者中延长心电监测时间可有效提高心房颤动的检出率。CRYSTAL AF（CRYptogenic STroke And underLying AF Trial）研究应用植入式心电监测仪进行长程心电监测，6、12、36个月随访时，试验组（8.9%、12.4%、30.0%）相比对照组（1.4%、2.0%、3.0%）心房颤动检出率明显提高 [ 7] 。EMBRACE（30-Day Cardiac Event Monitor Belt for Recording Atrial Fibrillation After a Cerebral Ischemic Event）研究结果表明，30 d的长程心电图监测（16.1%）相比于24 h动态心电图（3.2%）亦可显著提高心房颤动的检出率 [ 8] 。FIND-AF研究发现，对于60岁以上发病7 d内的急性缺血性卒中患者，3次每次10 d的延长心电监测也可提高6个月内阵发性心房颤动的检出率（14%比5%） [ 9] 。另有研究结果显示，中重度左心房扩大（左心房容积指数≥42 ml/m 2 ）是ESUS 患者心房颤动检出的独立预测因素 [ 10] 。

PFO存在于约25%的正常人中，而在ESUS患者中发现率高达40% [ 11] 。一项回顾性研究结果显示，PFO合并左心房增大（左心房容积指数>28 ml/m 2 ）比单纯PFO患者栓塞性卒中发生率更高 [ 12] 。在PFO检测方面，右心导管检查为“金标准”，但介入性操作限制了其应用。经食管超声心动图为目前公认微创检查标准，其灵敏度为90% [ 13] ，但仍有10%的误诊率，无法完成Valsalva动作可能是造成其灵敏度低的原因。经颅多普勒超声的灵敏度和特异度在不同的荟萃分析中不同，但近期的分析结果显示其在诊断方面优于经胸超声心动图 [ 14-15] 。为确定PFO与卒中的相关性，研究者提出RoPE（Risk of Paradoxical Embolism）评分（ 表3 ） [ 16] ，纳入卒中相关危险因素及年龄等指标。得分越高（危险因素少且年龄较小），PFO导致卒中的可能性越大。此外，随着RoPE得分提高，卒中复发率反而降低 [ 16] 。

在影像学方面，一项研究通过分析ESUS患者头颅MRI病灶特点，建立了准确度较高的ESUS病因推测模型，可推断潜在病因是主动脉弓粥样硬化（aortic arch atheroma, AAA）、PFO还是阵发性心房颤动（paroxysmal atrial fibrillation, PAF）[ 17] 。在病灶大小上，AAA的病灶明显小于PAF和PFO；在病灶数量上，AAA多为多病灶，而PAF和PFO多为单病灶；在病灶分布上，PFO病灶多累及后循环，而AAA病灶呈现多血管供血区分布。该模型可为病因查找提供线索。

一项针对236例ESUS患者的随访研究结果表明，ESUS后复发性卒中最常见的亚型仍为ESUS [ 18] 。NAVIGATE ESUS（Rivaroxaban versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients With Recent Embolic Stroke of Undetermined Source）研究 [ 19] 的探索性分析结果显示，既往卒中或TIA史、目前吸烟、年龄大、糖尿病、影像学上多发急性梗死灶、卒中前应用阿司匹林、卒中发生至研究入组的时间短均是ESUS患者卒中复发的独立预测因素 [ 20] 。近年来更多的研究结果表明，总胆固醇与高密度脂蛋白比值高、低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值高 [ 21] 、MRI中深部及皮质下脑白质高信号（deep and subcortical white matter hyperintensity, DSWMH）分级大于3级 [ 22] 、PFO合并房间隔瘤 [ 23] 也与ESUS复发相关，可作为预测指标。

另外，有研究者建立了ESUS后卒中复发风险预测模型（表4） [ 24] ，对明确ESUS干预性临床试验的研究人群具有一定的指导意义。

一项针对236例ESUS患者的随访研究结果表明，ESUS后复发性卒中最常见的亚型仍为ESUS [ 18] 。NAVIGATE ESUS（Rivaroxaban versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients With Recent Embolic Stroke of Undetermined Source）研究 [ 19] 的探索性分析结果显示，既往卒中或TIA史、目前吸烟、年龄大、糖尿病、影像学上多发急性梗死灶、卒中前应用阿司匹林、卒中发生至研究入组的时间短均是ESUS患者卒中复发的独立预测因素 [ 20] 。近年来更多的研究结果表明，总胆固醇与高密度脂蛋白比值高、低密度脂蛋白与高密度脂蛋白比值高 [ 21] 、MRI中深部及皮质下脑白质高信号（deep and subcortical white matter hyperintensity, DSWMH）分级大于3级 [ 22] 、PFO合并房间隔瘤 [ 23] 也与ESUS复发相关，可作为预测指标。

另外，有研究者建立了ESUS后卒中复发风险预测模型（表4） [ 24] ，对明确ESUS干预性临床试验的研究人群具有一定的指导意义。

目前，ESUS的二级预防措施主要是药物治疗和手术治疗。由于绝大多数ESUS是由亚临床心房颤动或其他栓塞机制所致，因此抗凝治疗可能比抗血小板治疗更为有效。已有多项随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）就新型口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOACs）和阿司匹林在防治ESUS上展开探索 [ 25] 。此外，因PFO与ESUS关系密切，许多研究者也设计了一系列RCT以比较手术与药物治疗PFO的有效性和安全性。

（一）ESUS的抗凝与抗血小板治疗

有关ESUS抗凝与抗血小板治疗的四项RCT已有两项公布研究结果，但均为阴性。

NAVIGATE ESUS研究是一项比较利伐沙班和阿司匹林对ESUS二级预防的有效性和安全性的多中心RCT。共入组7 213例，分为利伐沙班（15 mg/d）与阿司匹林（100 mg/d）两组。该研究因利伐沙班组出血风险明显高于阿司匹林组而提前终止。结果表明：在预防卒中复发方面，利伐沙班组并不优于阿司匹林组（5.1% /年比4.8%/年， P =0.52），且有较高出血风险（1.8%/年比0.7%/年） [ 19] 。亚组分析及探索性分析结果显示，在合并颈动脉粥样硬化 [ 26] 、主动脉弓粥样硬化 [ 27] 、肿瘤 [ 28] 的ESUS患者中，利伐沙班与阿司匹林预防卒中复发效果相当；但二次分析结果显示在中重度左心房增大（左心房直径大于4.6 cm）的ESUS患者应用利伐沙班可减少卒中复发（1.7%/年比6.5%/年， P =0.02） [ 29] 。有趣的是，在另一项亚组分析中，作者发现在PFO患者中使用抗凝药和抗血小板药物相比有减少卒中复发的趋势。由于试验提前终止，再发事件过少，抗凝和抗血小板两组间差异未达到统计学意义；但作者将其数据与既往临床试验合并进行荟萃分析，结果明确PFO患者可以从抗凝治疗中获益。

RE-SPECT ESUS（Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source）研究 [ 30] 则是一项主要比较达比加群（110 mg或150 mg 2次/d）与阿司匹林（100 mg/d）对ESUS二级预防的双盲多中心RCT。研究共入组5 390例。结果表明：主要终点事件即首次复发性卒中（包括缺血性、出血性和未分类卒中）发生率在两组无差别（4.1%/年比4.8%/年， P =0.10），但在预防致残性卒中复发方面，达比加群组优于阿司匹林组（0.6%/年比0.9%/年， HR =0.59，95% CI 0.36~0.96）。这与心源性卒中多为致残性卒中相符。在安全性方面，主要出血发生率达比加群组与阿司匹林组相仿（1.7%/年比1.4%/年， HR =1.19，95% CI 0.85~1.66） [ 30-31] 。

上述两大研究出现阴性结果的原因有如下两种推测：第一，随访时间不够长。从NAVIGATE ESUS研究的事件累积发生率图上可以看到，随访1年内利伐沙班组与阿司匹林组的两条曲线非常接近；但随着随访时间延长，两条曲线越来越分开。然而，该研究提前终止，无法进一步观察事件的发生情况。由于心源性ESUS患者年龄较大，因此这种随着随访时间延长而疗效愈加明显的现象，也更符合心源性ESUS的可能。第二，ESUS异质性较大，即没有入选最合适的患者。尽管ESUS已是相对同质的一组患者，但仍有各种潜在病因。例如，亚临床心房颤动可能导致栓塞性卒中，但由于其发生后心脏节律可恢复窦性心律而在常规检查中不易被发现，故常被归为ESUS [ 32] 。此类患者可能从NOACs治疗中获益，而在两项研究中这部分患者占比甚少。在随访过程中，NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS研究中的心房颤动检出率仅分别为2% [ 19] 和0.8% [ 33] 。再如，亚临床心房颤动的发生通常有心房疾病的背景，故可以推测入组存在心房异常的非心房颤动患者可能存在抗凝获益。基于以上发现，根据ESUS潜在病因挑选合适的患者入组可能是未来此类临床试验的发展方向。

另外两项比较阿哌沙班（5 mg 2次/d）和阿司匹林（100 mg/d）的临床试验——ATTICUS（Apixaban for Treatment of Embolic Stroke of Undetermined Source）研究 [ 34] 和ARCADIA（AtRial Cardiopathy and Antithrombotic Drugs In Prevention After Cryptogenic Stroke）研究 [ 35] 目前正在进行中。ATTICUS研究入组发病7 d内急性缺血性卒中患者，应用植入式心电监测仪并且需满足至少一项研究者规定的非主要心源性栓塞危险因素；ARCADIA研究更是采取了心房疾病富集策略，旨在通过心电图、心衰标志物或心脏超声上左心房直径选择心源性原因可能性大的ESUS患者入组研究。期待上述研究能开启ESUS抗凝治疗的春天。

此外，在抗血小板药物的种类上，SOCRATES（Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated With Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES）研究的事后分析结果显示替格瑞洛与阿司匹林对ESUS患者的疗效无差别，仅在伴有轻度（10%；研究设计非盲法；封堵组心房颤动发生率高 [ 39] 。在PC研究中，封堵组平均随访4.1年而药物组平均随访4.0年，在主要终点事件即复发性栓塞或死亡上，封堵组并未有显著减少 [ 40] 。RESPECT研究则在2013年公布随访2.1年的结果 [ 41] ：尽管封堵组卒中复发风险下降50%，但差异未达到统计学意义。直至2017年公布随访5.9年结果 [ 42] ，才发现两组卒中复发率差异有统计学意义，特别是在CS复发上。亚组分析发现，封堵组的获益主要集中于存在房间隔瘤、大分流、预期接受药物治疗为抗血小板治疗的患者中。

2017年9月，新英格兰医学杂志同时公布了另两项研究：CLOSE（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence）研究 [ 43] 和Gore REDUCE（GORE ® Septal Occluder Device for Patent Foramen Ovale Closure in Stroke Patients）研究 [ 44] 的阳性结果。DEFENSE-PFO（Device Closure Versus Medical Therapy for Cryptogenic Stroke Patients With High-Risk Patent Foramen Ovale）研究 [ 45] 则于2018年公布阳性结果。CLOSE研究最大的特点在于其入组标准严格，只入选年龄为16~60岁、既往6个月内发生PFO相关性卒中（RoPE评分平均7分）并伴有房间隔瘤或大分流的患者。该研究采用的封堵器由研究者自行选择。平均随访5.3年，PFO封堵组无卒中复发，而药物治疗组则有14例卒中复发。复发原因均考虑与PFO相关，其中9例存在PFO和房间隔瘤，5例存在大分流但没有房间隔瘤 [ 43] 。这一发现也再次证实了本文作者在观察性研究中的发现，即PFO和房间隔瘤是卒中复发的高危因素 [ 23] 。CLOSE研究也观察到口服抗凝组卒中复发率（187例中3例复发）低于单独抗血小板组（174例中7例复发），但由于样本量不够，无法做统计分析。而Gore REDUCE研究获得阳性结果的可能原因包括：入组人群中81%存在中重度房水平分流；入组时间距首次卒中事件更短（中位时间102 d），故对照组卒中复发率略高；药物治疗组要求必须是抗血小板治疗，而不能使用抗凝药物，以期更能体现封堵术的获益。在除PFO外未发现其他原因的卒中患者中，PFO可能为病因。国际学者近期提出了新的卒中分型——PFO相关卒中，并对其做了详细的定义。此类患者中符合PFO封堵手术指征者可从手术中获益，而其余患者受益于抗凝治疗 [ 46] 。此外，与其他研究不同的是，该研究终点包括了无症状脑梗死。但该终点差异无统计学意义，可能归因于检测方法不够敏感 [ 44] 。DEFENSE-PFO试验则入组高危PFO（房间隔瘤、房间隔摆动幅度大或PFO面积≥2 mm）患者，其阳性结果同样证实了上述CLOSE研究的结论 [ 45] 。PFO封堵术相关临床试验见 表5。

值得注意的是，上述研究[ 39, 40,43, 44] 均发现PFO封堵导致心房颤动的发生率增高。尽管心房颤动多为一过性，但其对卒中复发的影响尚不清楚。

目前，ESUS的二级预防措施主要是药物治疗和手术治疗。由于绝大多数ESUS是由亚临床心房颤动或其他栓塞机制所致，因此抗凝治疗可能比抗血小板治疗更为有效。已有多项随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）就新型口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOACs）和阿司匹林在防治ESUS上展开探索 [ 25] 。此外，因PFO与ESUS关系密切，许多研究者也设计了一系列RCT以比较手术与药物治疗PFO的有效性和安全性。

（一）ESUS的抗凝与抗血小板治疗

有关ESUS抗凝与抗血小板治疗的四项RCT已有两项公布研究结果，但均为阴性。

NAVIGATE ESUS研究是一项比较利伐沙班和阿司匹林对ESUS二级预防的有效性和安全性的多中心RCT。共入组7 213例，分为利伐沙班（15 mg/d）与阿司匹林（100 mg/d）两组。该研究因利伐沙班组出血风险明显高于阿司匹林组而提前终止。结果表明：在预防卒中复发方面，利伐沙班组并不优于阿司匹林组（5.1% /年比4.8%/年， P =0.52），且有较高出血风险（1.8%/年比0.7%/年） [ 19] 。亚组分析及探索性分析结果显示，在合并颈动脉粥样硬化 [ 26] 、主动脉弓粥样硬化 [ 27] 、肿瘤 [ 28] 的ESUS患者中，利伐沙班与阿司匹林预防卒中复发效果相当；但二次分析结果显示在中重度左心房增大（左心房直径大于4.6 cm）的ESUS患者应用利伐沙班可减少卒中复发（1.7%/年比6.5%/年， P =0.02） [ 29] 。有趣的是，在另一项亚组分析中，作者发现在PFO患者中使用抗凝药和抗血小板药物相比有减少卒中复发的趋势。由于试验提前终止，再发事件过少，抗凝和抗血小板两组间差异未达到统计学意义；但作者将其数据与既往临床试验合并进行荟萃分析，结果明确PFO患者可以从抗凝治疗中获益。

RE-SPECT ESUS（Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source）研究 [ 30] 则是一项主要比较达比加群（110 mg或150 mg 2次/d）与阿司匹林（100 mg/d）对ESUS二级预防的双盲多中心RCT。研究共入组5 390例。结果表明：主要终点事件即首次复发性卒中（包括缺血性、出血性和未分类卒中）发生率在两组无差别（4.1%/年比4.8%/年， P =0.10），但在预防致残性卒中复发方面，达比加群组优于阿司匹林组（0.6%/年比0.9%/年， HR =0.59，95% CI 0.36~0.96）。这与心源性卒中多为致残性卒中相符。在安全性方面，主要出血发生率达比加群组与阿司匹林组相仿（1.7%/年比1.4%/年， HR =1.19，95% CI 0.85~1.66） [ 30-31] 。

上述两大研究出现阴性结果的原因有如下两种推测：第一，随访时间不够长。从NAVIGATE ESUS研究的事件累积发生率图上可以看到，随访1年内利伐沙班组与阿司匹林组的两条曲线非常接近；但随着随访时间延长，两条曲线越来越分开。然而，该研究提前终止，无法进一步观察事件的发生情况。由于心源性ESUS患者年龄较大，因此这种随着随访时间延长而疗效愈加明显的现象，也更符合心源性ESUS的可能。第二，ESUS异质性较大，即没有入选最合适的患者。尽管ESUS已是相对同质的一组患者，但仍有各种潜在病因。例如，亚临床心房颤动可能导致栓塞性卒中，但由于其发生后心脏节律可恢复窦性心律而在常规检查中不易被发现，故常被归为ESUS [ 32] 。此类患者可能从NOACs治疗中获益，而在两项研究中这部分患者占比甚少。在随访过程中，NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS研究中的心房颤动检出率仅分别为2% [ 19] 和0.8% [ 33] 。再如，亚临床心房颤动的发生通常有心房疾病的背景，故可以推测入组存在心房异常的非心房颤动患者可能存在抗凝获益。基于以上发现，根据ESUS潜在病因挑选合适的患者入组可能是未来此类临床试验的发展方向。

另外两项比较阿哌沙班（5 mg 2次/d）和阿司匹林（100 mg/d）的临床试验——ATTICUS（Apixaban for Treatment of Embolic Stroke of Undetermined Source）研究 [ 34] 和ARCADIA（AtRial Cardiopathy and Antithrombotic Drugs In Prevention After Cryptogenic Stroke）研究 [ 35] 目前正在进行中。ATTICUS研究入组发病7 d内急性缺血性卒中患者，应用植入式心电监测仪并且需满足至少一项研究者规定的非主要心源性栓塞危险因素；ARCADIA研究更是采取了心房疾病富集策略，旨在通过心电图、心衰标志物或心脏超声上左心房直径选择心源性原因可能性大的ESUS患者入组研究。期待上述研究能开启ESUS抗凝治疗的春天。

此外，在抗血小板药物的种类上，SOCRATES（Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated With Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES）研究的事后分析结果显示替格瑞洛与阿司匹林对ESUS患者的疗效无差别，仅在伴有轻度（10%；研究设计非盲法；封堵组心房颤动发生率高 [ 39] 。在PC研究中，封堵组平均随访4.1年而药物组平均随访4.0年，在主要终点事件即复发性栓塞或死亡上，封堵组并未有显著减少 [ 40] 。RESPECT研究则在2013年公布随访2.1年的结果 [ 41] ：尽管封堵组卒中复发风险下降50%，但差异未达到统计学意义。直至2017年公布随访5.9年结果 [ 42] ，才发现两组卒中复发率差异有统计学意义，特别是在CS复发上。亚组分析发现，封堵组的获益主要集中于存在房间隔瘤、大分流、预期接受药物治疗为抗血小板治疗的患者中。

2017年9月，新英格兰医学杂志同时公布了另两项研究：CLOSE（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants Versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence）研究 [ 43] 和Gore REDUCE（GORE ® Septal Occluder Device for Patent Foramen Ovale Closure in Stroke Patients）研究 [ 44] 的阳性结果。DEFENSE-PFO（Device Closure Versus Medical Therapy for Cryptogenic Stroke Patients With High-Risk Patent Foramen Ovale）研究 [ 45] 则于2018年公布阳性结果。CLOSE研究最大的特点在于其入组标准严格，只入选年龄为16~60岁、既往6个月内发生PFO相关性卒中（RoPE评分平均7分）并伴有房间隔瘤或大分流的患者。该研究采用的封堵器由研究者自行选择。平均随访5.3年，PFO封堵组无卒中复发，而药物治疗组则有14例卒中复发。复发原因均考虑与PFO相关，其中9例存在PFO和房间隔瘤，5例存在大分流但没有房间隔瘤 [ 43] 。这一发现也再次证实了本文作者在观察性研究中的发现，即PFO和房间隔瘤是卒中复发的高危因素 [ 23] 。CLOSE研究也观察到口服抗凝组卒中复发率（187例中3例复发）低于单独抗血小板组（174例中7例复发），但由于样本量不够，无法做统计分析。而Gore REDUCE研究获得阳性结果的可能原因包括：入组人群中81%存在中重度房水平分流；入组时间距首次卒中事件更短（中位时间102 d），故对照组卒中复发率略高；药物治疗组要求必须是抗血小板治疗，而不能使用抗凝药物，以期更能体现封堵术的获益。在除PFO外未发现其他原因的卒中患者中，PFO可能为病因。国际学者近期提出了新的卒中分型——PFO相关卒中，并对其做了详细的定义。此类患者中符合PFO封堵手术指征者可从手术中获益，而其余患者受益于抗凝治疗 [ 46] 。此外，与其他研究不同的是，该研究终点包括了无症状脑梗死。但该终点差异无统计学意义，可能归因于检测方法不够敏感 [ 44] 。DEFENSE-PFO试验则入组高危PFO（房间隔瘤、房间隔摆动幅度大或PFO面积≥2 mm）患者，其阳性结果同样证实了上述CLOSE研究的结论 [ 45] 。PFO封堵术相关临床试验见 表5。

值得注意的是，上述研究[ 39, 40,43, 44] 均发现PFO封堵导致心房颤动的发生率增高。尽管心房颤动多为一过性，但其对卒中复发的影响尚不清楚。

五、小结

综上所述，ESUS虽然有明确的定义和诊断标准，但异质性较强。有效的二级预防依赖于对病因的精准分类。在未来的临床研究设计中，一方面可以通过优化入组标准，采用富集研究人群策略，实现更精准有效的二级预防；另一方面可以改变用药策略，尝试小剂量抗凝联合抗血小板治疗，从而更好地造福患者。

综上所述，ESUS虽然有明确的定义和诊断标准，但异质性较强。有效的二级预防依赖于对病因的精准分类。在未来的临床研究设计中，一方面可以通过优化入组标准，采用富集研究人群策略，实现更精准有效的二级预防；另一方面可以改变用药策略，尝试小剂量抗凝联合抗血小板治疗，从而更好地造福患者。返回搜狐，查看更多

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