1）如果该剂量组入组的3例受试者中，没有观察到DLT的受试者，则提示可以在更高一个剂量组i+1进行试验，或者停止试验同时该剂量组被选择为MTD（当该剂量组是最高剂量组，没有更高剂量组可以递增时）。

2）如果该剂量组入组的3例受试者中，观察到1例DLT的受试者，则提示需要在目前的剂量组i继续入组3例受试者进行试验。此时，该剂量组便有6例受试者进行试验，在DLT观察期内，观察6例受试者中发生DLT的受试者例数。

2a：如果总的6例受试者中只有1例受试者发生了DLT，即后面入组的3例受试者中没有观察到发生DLT的受试者。则提示可以在更高一个剂量组i+1进行试验，或者停止试验同时该剂量组被选择为MTD（当该剂量组是最高剂量组，没有更高剂量组可以递增时）。

2b：如果总的6例受试者中有＞1例受试者发生了DLT，即后面入组的3例受试者中观察到≥1例DLT的受试者。则提示可以在更低一个剂量组i-1进行试验，或者停止整个试验（当该剂量组是最低剂量组，没有更低剂量组可以递减时）。

3）如果该剂量组入组的3例受试者中，观察到＞1例DLT的受试者，则提示可以在更低一个剂量组i-1进行试验。

3a：如果第i个剂量组为最低剂量组，此时没有可递减的更低剂量组，因此停止整个试验。

3b：如果第i个剂量组不是最低剂量组，同时第i-1个剂量组只入组了3例受试者，则在第i-1个剂量组追加入组3例受试者，此时该剂量组便有6例受试者进行试验，在DLT观察期内，观察6例受试者中发生DLT的受试者例数。重复步骤2a和2b。

3c：如果第i个剂量组不是最低剂量组，同时第i-1个剂量组已经入组了6例受试者，则该剂量组按照“3+3”原则已经不能再入组受试者，此时应该停止整个试验，同时选择第i-1个剂量组为MTD。

从上面的过程中，我们能看到“3+3”设计有两个特点：

特点

1：

每个剂量组每次只入组3例受试者，同时基于3例受试者中观察到DLT的受试者例数判定是否进行剂量递增、维持和递减。该特点体现了“3+3”设计中“3”的含义，这也方便大家认识、理解和运用；同时也引出了大家对该设计在实际应用中的思考，详见下文“问题二”。

特点

2：

每个剂量组最多入组3+3=6例受试者，当该剂量组已经入组了6例受试者时，不能再入组其他受试者。该特点告诉我们“3+3”设计每个剂量组最多只允许有6例受试者，在选择MTD时，我们也是基于6例受试者的信息做决策。

以上便简单介绍了“3+3”设计的基本思路，希望能帮助没有接触过这些内容的临研人能够读懂、认识和理解。

虽然说“3+3”设计常常被选做I期剂量探索，但也有很多问题需要我们去思考：

问题一：

在I期剂量探索中，通过寻找MTD，为II期推荐给药剂量提供依据。为什么我们探索的是MTD呢？

这里暗含着一个前提条件：假定药物的毒性、有效性随着剂量的增加单调递增。即根据前提条件，在受试者能够耐受的最大毒性剂量范围内，MTD的有效性也是最大的。因此，我们根据MTD，在考虑受试者安全性和有效性的基础上推荐II期给药剂量。这时我们得思考一旦该前提条件不满足时，我们仍然根据MTD为II期推荐给药剂量提供依据还合适吗？该前提条件不满足的情况是否真的存在？

问题二：

“3+3”设计每次入组的受试者例数固定为3例，如果某个剂量组入组的3例受试者中有1例或几例受试者因各种原因无法评价其DLT时，如何做剂量增减的决定？或者说有没有方法不限定每次入组的受试者例数为3例呢？

问题三：

“3+3”设计每个剂量组最多入组6例受试者，样本量少，信息量有限，基于小样本的估计结果做决策的稳定性受到挑战，有没有更好的试验设计呢？

问题四：

如果出现延迟毒性时，“3+3”设计还适不适用？我们该怎么办？

问题五：

如果考虑联合给药，剂量探索的方法该如何设计？

以上仅简单列举了几条在实际运用中引发的思考，针对不同的问题，后续文章会为大家逐一详细解释，希望大家持续关注。同时对于I期临床试验，尤其在标准“3+3”设计下的剂量探索试验，还有很多问题需要每位临研人共同思考，共同解决，以助临床试验的发展。

PS：有关“3+3”剂量递增试验设计，您有什么见解和思考，也欢迎您文章留言，我们可以一起讨论交流。

参考文献

Shengjie Yang, Sue-Jane Wang, Yuan Ji. (2015). An integrated dose-finding tool for phase I trials in oncology. Contemporary Clinical Trials.

作者：张继巍

小研

除金玉良研原创文章外，他人通过本平台发布的原创文章及转载文章观点仅代表原作者本人，不代表本平台立场。所发文字、图片仅用于学习交流使用，并在显要位置注明出处来源，如有侵权请联系删除！返回搜狐，查看更多