万古霉素是一种糖肽类抗生素，经静脉给药治疗疑似或确诊的侵袭性革兰阳性菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)。万古霉素的合理用药需考虑病原体和病原体对药物的敏感性、感染类型和严重程度、患者体重以及肾功能。治疗侵袭性MRSA感染的万古霉素最佳用法用量和监测方案一直有争议，并一直在研究中。难点在于如何使临床疗效达到最优(尤其是出现耐药时)，同时尽量减小毒性(主要是肾毒性)。  

一般药理学原理  

组织渗透 — 静脉给药后，万古霉素广泛分布于各种组织和体液中，分布容积为0.4-1L/kg。万古霉素的渗透性因组织部位和共存疾病状态而异。例如，万古霉素难以进入脑脊液，但当出现脑膜炎时，渗透作用可增强。在糖尿病患者中，万古霉素向软组织的渗透可能减少。与同时的血清浓度相比，万古霉素对肺组织的渗透性有限，肺组织与血清浓度之比约为0.25。  

药物清除—万古霉素主要经肾脏以原型药物消除。虽然消除速率与肌酐清除率呈正相关，但难以通过估算肾功能(特别是GFR和/或肌酐清除率)的公式来准确估算药物清除率。在成人患者中，危重症患者、烧伤患者、接受肾脏替代治疗的患者和老年患者的万古霉素清除率改变。药动学/药效学目标—药动学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic, PK/PD)模型的体外和体内评估显示，当24小时时间-血药浓度曲线下面积(area under the curve, AUC)与由微量液基肉汤稀释法(broth microdilution, BMD)测定的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)比值(AUC/MICBMD)接近或超过400(mg·h)/L时，可能具有杀菌活性(即，动物模型中细菌负荷量减少1log-2log)。一般而言，MICBMD往往是Etest法测定的MIC(MICEtest)的1/2-1/1.5。此外，体外数据表明，AUC600(mg·h)/L。不过，该目标尚存争议，因为达到该目标不一定能获得成功的临床结局，且可能增加肾毒性风险。在MICBMD≥2μg/mL的金黄色葡萄球菌菌株感染者中，万古霉素治疗已出现过临床失败。对于这些分离株，肾功能正常者通过常规给药方法不一定能达到AUC/MICBMD≥400(mg·h)/L。这种情况下，应考虑其他疗法。输注速度 — 万古霉素应稀释至≤5mg/mL的浓度，并以10-15mg/min的速度输注(即经≥1小时输注1000mg)。若患者出现输注反应，即在万古霉素输注期间或输注后立即出现组胺介导的潮红，则需要减慢输注速度(包括考虑24小时持续输注)或减少剂量。  

给药和监测方法  

不同患者的万古霉素药动学参数有很大差异。因此，需要个体化给药(不考虑给药方法)和频繁评估，以优化药物疗效、尽量减少毒性及耐药。对于所有患者，应频繁评估继续使用万古霉素是否合理，当不再需要时应停药。  

重度金黄色葡萄球菌感染 — 重度金黄色葡萄球菌感染包括(但不限于)菌血症、心内膜炎、骨髓炎、人工关节感染、需住院治疗的肺炎或导致危重症的感染。重度金黄色葡萄球菌感染的万古霉素治疗方法主要基于成人MRSA菌血症研究，而肺炎和感染性心内膜炎的相关数据有限。可参考这些结果来治疗骨髓炎和CNS感染。

给药/监测方法的选择—对重度感染启动万古霉素治疗需要考虑以下因素：  

给药方法(间歇输注 vs 持续输注)，给予负荷剂量，AUC指导的 vs 谷浓度指导的维持给药。间歇输注 vs 持续输注—万古霉素可以间歇输注或持续输注，通常最常用间歇输注。但在某些情况下，持续输注可能更优。可能需要持续输注的情况包括：危重症患者[尤其是接受连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)的患者]、接受门诊抗菌治疗的患者，以及不能耐受间歇输注的患者。持续输注的潜在优点包括：快速达到药动学目标；稳态血药浓度变化较小；便于监测血药浓度[较少依赖采样时间或多个浓度来计算24小时时间-浓度AUC(AUC24)]；肾毒性潜在风险较低。缺点包括：需要建立专用的静脉通路，或者需要与通过同一静脉通路给予的其他药物相容。比较万古霉素间歇给药与持续给药的数据有限。由于研究设计、对照和/或校正混杂因素存在差异，以及统计效能不足，迄今为止，还不能明确判断持续输注与间歇输注相比疗效或安全性孰优孰劣。AUC指导的血药浓度监测 vs 谷浓度指导的血药浓度监测 — 对于间歇输注万古霉素的重度金黄色葡萄球菌感染患者，有2种基于血药浓度的方法来确定维持给药：AUC24指导的给药与谷浓度指导的给药。治疗侵袭性MRSA感染时，最佳万古霉素血药浓度监测方法一直在研究中且存在争论。支持使用谷浓度指导给药以优化药物疗效的数据很少。一篇系统评价纳入了2000多例侵袭性MRSA感染患者，发现谷浓度15μg/mL与治疗失败率、持续性菌血症发生率或死亡率之间没有关联。如上文所述，AUC/MIC比值能最好地预测万古霉素疗效。AUC表示累积的药物总暴露量，即一定时间内的血药浓度-时间曲线。AUC指导给药的价值来自其能够识别万古霉素诱发肾毒性风险升高的患者。通常而言，由于临床上估算AUC非常复杂，谷浓度指导的给药(谷浓度维持在15-20μg/mL)已用作AUC的替代指标然而，由于谷浓度测量值代表给药间隔结束时单一时点的暴露量，因此大范围的浓度时间曲线可能对应特定的谷浓度。此外，测定谷浓度的时间往往不恰当。虽然使用基于贝叶斯法的AUC计算器可以放宽这种时间要求，但需要注意血药浓度测定相对于给药的时间，而无需考虑方法。与AUC指导的给药相比，谷浓度指导的给药可能导致急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)风险增加。对于采用贝叶斯软件测得AUC≥400的肾功能正常成人，预计约60%患者的万古霉素谷浓度低于传统最低目标15mg/L，因而肾毒性风险降低。虽然稳态谷浓度在15-20mg/L的患者通常能达到AUC≥400(mg·h)/L，但很少需要此谷浓度来达到该AUC目标，且可能会超过AUC目标上限600。一项回顾性研究纳入1,280例应用万古霉素的患者，比较AUC指导给药与谷浓度指导监测时的肾毒性发生率，结果显示，AUC指导给药时，AKI发生率较低(OR 0.52，95%CI 0.34-0.80)。同样，一项前瞻性研究纳入252例应用万古霉素的患者，这些患者的监测基于谷浓度10-20mg/L或贝叶斯法估计的AUC≥400(mg·h)/L，结果显示，肾毒性发生率分别为8%和0-2%。在AKI患者中，万古霉素中位谷浓度为15.7mg/L，中位AUC为625(mg·h)/L。在无AKI的患者中，万古霉素中位谷浓度为8.7mg/L，中位AUC为423(mg·h)/L。AUC指导监测的实施相关问题包括需进行相关员工教育、制定方案、考虑软件的购置以及对医护人员、实验室检验人员和药剂师进行工作流程整合。尽管存在这些挑战，美国一些医院已成功采用这种AUC估计方法。治疗肾功能稳定的重度MRSA感染患者时，我们倾向于使用AUC指导的给药，而非谷浓度指导的给药，以实现最佳万古霉素暴露，并降低万古霉素引起肾毒性的风险；该方法与美国卫生系统药师协会、美国感染病学会、美国儿科感染病学会和美国感染病药师协会以及加拿大药物和卫生技术局于2020年发布的指南一致。但迄今尚缺乏资料来确定这种方法在治疗结局方面的优势。AUC计算器(包括贝叶斯法和非贝叶斯法)的应用得到推广，且使用经验不断增加，因此，对于肾功能稳定的重度金黄色葡萄球菌感染患者，我们支持AUC指导的监测，但需要药剂师参与。如果AUC指导的监测(使用AUC计算器且需要药剂师参与)不可行，则需采用谷浓度指导的监测。缺乏支持AUC指导给药数据的患者群体不应使用该方法，包括：肾功能不稳定患者，接受肾脏替代治疗的患者，非重度感染(如皮肤和皮肤结构或尿路感染)或非MRSA感染患者，以及CNS感染患者(即，脑膜炎和脑室炎)：对于MICBMD≥2μg/mL的MRSA感染患者，应考虑其他治疗药物，因为AUC指导的给药以MICBMD=1μg/mL为前提以达到AUC/MICBMD目标。  

间歇输注—对于肾功能稳定的患者，间歇输注方法见下文。对以下患者群体应用间歇输注法时，需要有特殊考虑：肥胖患者，接受肾脏替代治疗的患者，肾功能不稳定的患者。  

负荷剂量 —对于已知或疑似重度金黄色葡萄球菌感染的患者，我们给予负荷剂量，从而降低万古霉素初始血药浓度欠佳的可能性。根据患者真实体重给予万古霉素负荷剂量20-35mg/kg，四舍五入至250mg的整倍数，但不超过3000mg。在这个范围内，危重患者使用较高剂量，而接受肾脏替代治疗、肥胖或持续输注万古霉素的患者使用较低剂量。由于样本量小、人群异质性以及给药方案差异，关于使用万古霉素负荷剂量的数据有限。一项试验纳入了99例到急诊科就诊且有万古霉素治疗指征的患者，将其随机分配至初始负荷剂量组(30mg/kg)或标准剂量组(15mg/kg)。与标准剂量组相比，负荷剂量组患者更易达到万古霉素谷浓度15-20mg/L(34% vs 3%)。该研究的检验效能不足，未检出死亡率或肾毒性等其他结局的差异。  

初始维持剂量/给药间隔—初始维持剂量为15-20mg/kg(根据实际体重给药，四舍五入至250mg的整倍数)。基于Cockcroft-Gault方程估算肌酐清除率的一阶方程来确定给药间隔。例如，肾功能正常的70kg患者的给药方案为静脉输注1000-1250mg，每8-12小时1次。如有可能采用AUC指导的给药，可在给药前预估AUC、峰浓度和谷浓度。此后，根据AUC或谷浓度指导的血药浓度监测调整，以确定后续维持剂量和给药间隔。对于大多数肾功能正常的患者，万古霉素通常为一次15-20mg/kg(根据实际体重给药，四舍五入至250mg整倍数)，每8-12小时1次。  

后续维持剂量/给药间隔  

AUC指导的间歇给药—对于肾功能稳定的重度金黄色葡萄球菌感染患者，我们支持AUC24指导的给药(若可用)，以实现最佳万古霉素暴露及降低肾毒性风险。对于严重MRSA感染者(假设万古霉素MICBMD为1μg/mL)，万古霉素AUC目标应为400-600(mg·h)/L。确定AUC及随后确定剂量和给药间隔的方法包括：采用AUC计算器−AUC指导下给药的一种方法是使用AUC计算器(贝叶斯法或非贝叶斯法)，同时监测患者的万古霉素血药浓度，以制定个体化给药方案。这最常由药剂师执行。给予负荷剂量和初始维持剂量后，在24-48小时内测定2个血药浓度：峰浓度(输注后1-2小时)和谷浓度(给药间隔结束时、下一次给药前)。虽然单个谷浓度可能就足够了，但还需要进一步研究这种方法。一项研究显示，基于单一血药浓度的贝叶斯AUC确定法与确定AUC暴露的其他方法(一阶方程)的变异性较大、一致性下降。为达到目标AUC而调整剂量的方法，取决于所用计算器的类型。使用这种方法需要医院或医疗保健系统购买软件，培训药剂师，并确保有足够的人员来为每名患者每日剂量调整。关于使用贝叶斯软件AUC指导的监测，相关评估数据有限。一项观察性研究纳入了123例MRSA菌血症成人患者，采用贝叶斯法估计每日AUC，结果显示，第1日AUC/MICBMD>521(RR 0.66，95%CI 0.32-1.33)和第2日AUC/MICBMD>650(mg·h)/L(RR 0.59，95%CI 0.29-1.22)时，治疗失败(30日死亡、菌血症≥7日或复发性感染)风险最低。采用一阶药动学方程—另一种方法是通过一阶药动学方程估算AUC。有人使用编入恰当方程的电子表格软件，以促进这种做法。相比使用贝叶斯软件，这可减少实施和成本方面的顾虑。给予负荷剂量和初始维持剂量后，测定2个万古霉素血药浓度，最好是在接近稳态时(如第4次给药)：第4次给药前的谷浓度和第4次输注后1-2小时的峰浓度。与基于贝叶斯的确定方法(也使用2个血药浓度)相比，测定2个万古霉素血药浓度确定AUC的方法显示出良好的一致性和可接受的变异性。利用血药浓度数据估算AUC后，可相应调整每日总剂量，使观察到的AUC出现成比例改变。这种方法也可能促进仅使用谷浓度进行后续监测。但是，这种方法只能计算该采样期的AUC。此外，对于在24小时内接受多种给药方案的患者，难以使用这种方法估算万古霉素AUC。谷浓度指导的间歇给药 — 在以下情况，需要万古霉素治疗的重度金黄色葡萄球菌感染患者需要采用谷浓度来指导给药：无法采用AUC指导的给药，包括可能没有药剂师提供个体化用药指导。肾功能不稳定的患者。CNS感染患者(如，脑膜炎或脑室炎)，因为支持AUC指导给药用于这些情况下的数据有限。给予负荷剂量和初始维持剂量后，监测万古霉素血药浓度。肾功能稳定和没有显著肾功能不全的情况下，应在最近一次剂量调整后的第4次输注前30分钟内，测定万古霉素稳态血清谷浓度。剂量调整应以万古霉素谷浓度为依据(重度感染的目标值为15-20μg/mL)，需仔细考虑血药浓度时间、临床反应、耐受性、肾功能稳定性和持续治疗计划(包括门诊抗生素治疗的需求)。一般来说，对于大多数肾功能正常的患者，万古霉素为一次15-20mg/kg(根据实际体重给药，四舍五入至250mg的整倍数)，每8-12小时1次，单次剂量不超过2000mg，除非测得血清谷浓度低于目标浓度。若肾脏清除较快，如烧伤患者或肾功能正常的较年轻患者，需要每8小时给予1次万古霉素以达到目标谷浓度。

后续监测 — 无论采用何种方法，如AUC或谷浓度指导的给药，一旦确定维持剂量，以下情况均应持续监测血清万古霉素和肌酐浓度，至少一周1次：万古霉素的使用时间超过了初始经验性治疗阶段(如，超过48-72小时)，肾毒性风险增加的患者，如伴有基础肾功能障碍的患者以及同时使用肾毒性药物的患者。肾功能波动、液体平衡波动、血流动力学不稳定、危重症、肥胖或接受肾脏替代治疗。一般而言，假设药物清除处于稳定状态，调整剂量(不调整给药间隔)会使血药浓度成比例变化。因此，每日总剂量的变化会使AUC成比例变化。单次剂量的每一次调整都会使峰浓度和谷浓度有相应改变。调整给药间隔不会引起谷浓度成比例变化。这种调整的预期效果需要计算。药剂师可协助计算，并优化万古霉素的个体化给药。肾功能稳定的情况下，应在剂量调整后的第4次给药前复查万古霉素血药浓度。

持续输注—大多数关于持续输注的研究使用负荷剂量15-20mg/kg，然后使用30-40mg/kg的每日总剂量(最多60mg/kg)，以达到20-25μg/mL的目标稳态浓度。可通过改变输注速度来达到预期的血药浓度。使用持续输注便于计算AUC，例如单个稳态浓度乘以24，但在持续输注时使用AUC目标尚未经过验证。非重度或非金黄色葡萄球菌感染—非重度或非金黄色葡萄球菌感染者的最佳给药方法和AUC目标尚未明确，在等待进一步研究的过程中，我们支持使用谷浓度指导的给药。虽然一些医院对此类患者采用AUC指导的监测，但最佳的AUC目标尚未明确。对于使用万古霉素治疗非重度感染的患者，如单纯性皮肤及软组织感染，若未接受肾脏替代治疗，我们不赞成常规给予负荷剂量，这是因为相较于重度金黄色葡萄球菌感染者，早期治疗性万古霉素浓度对这些患者并不那么重要。  

对于肾功能正常的患者，万古霉素为一次15-20mg/kg(根据实际体重，四舍五入至250mg的整倍数)，每8-12小时1次，单次剂量不超过2000mg。也可使用附表确定初始维持剂量，其中包括实际体重和利用Cockcroft-Gault方程(计算器 1)估算的肌酐清除率。对于持续使用万古霉素≥3日的患者，我们支持根据谷浓度调整维持剂量，目标谷浓度为10-15μg/mL。对于使用万古霉素治疗1300的患者AKI发生率是较低AUC患者的2.5倍(30.8% vs 13.1%)。同样，一项纳入MRSA菌血症患者的前瞻性研究发现，AKI风险随着第2日AUC逐步增加，第2日AUC≥793患者发生AKI的风险最高。  

同时使用其他药物—万古霉素与其他肾毒性药物联用时，AKI风险增加；这些药物包括袢利尿剂、两性霉素B、静脉造影剂、血管加压药和某些β-内酰胺类药物(尤其是哌拉西林-他唑巴坦和氟氯西林)。此外，万古霉素与氨基糖苷类药物联用时的肾毒性十分明确；这种情况下急性肾衰竭的发病率可能高达20%-30%。对于需要万古霉素和β-内酰胺类药物治疗的患者(如，覆盖革兰阴性病原体)，我们建议选择亲水性药物(如，头孢菌素)而不是疏水性药物，从而降低肾毒性风险。若需要覆盖厌氧菌，可在方案中加入甲硝唑。上述方法的依据是有资料显示万古霉素与β-内酰胺类药物联用可增加肾毒性。一项研究表明，相对于亲水性β-内酰胺类药物(大多数头孢菌素类、氨苄西林)，疏水性β-内酰胺类药物(如，哌拉西林、抗葡萄球菌β-内酰胺类药物)的肾毒性风险增加。已有充分的报道称，万古霉素与哌拉西林-他唑巴坦联用时，肾毒性发生率增加；一些研究显示，相对于万古霉素单药治疗和联合其他β-内酰胺类药物(尤其是头孢吡肟)，万古霉素与哌拉西林-他唑巴坦联用时发生AKI的OR最高达3.5。评估万古霉素与头孢菌素类联用的研究表明肾毒性风险较低；但这些研究受限于回顾性设计、样本量小以及对肾毒性的评估不够充分。

处理—很难区分药物性AKI与其他因素引起的AKI，包括急性间质性肾炎。使用万古霉素治疗时，若发生AKI则应尽快停药。由于AKI其他危险因素的混杂作用，万古霉素所致AKI的恢复时间尚不明确。一项回顾性研究发现，约3/4的患者肾毒性改善或消除。  

耳毒性—万古霉素可引起耳毒性，发生这种情况时应尽快停药。万古霉素诱发耳毒性的潜在危险因素包括既存听力异常和肾功能不全。万古霉素相关耳毒性更常见于年龄较大的患者。一项报道纳入了89例患者，这些患者在平均使用万古霉素治疗27日后接受听力图检测，结果发现，年龄>53岁患者的高频听力损失发生率为19%，而年龄