肠道中的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila，Akk)是一种定殖于肠道黏液层的革兰氏阴性厌氧菌，作为益生菌中的“明星候选菌”，在益生菌研究领域中具有独一无二的地位[1]。目前的研究发现，Akk菌与多种疾病密切相关，与炎症性肠病[2]、渐冻症[3]、高血压[4]和糖尿病[5]等呈负相关性。因此，基于Akk菌或添加一定量Akk菌的益生菌产品有望成为治疗多种疾病的新途径。近年来，随着微生物结构和多样性解析技术的进步及宏基因组学的应用，人们对Akk菌的相关研究取得了重大进展。借助大规模基因组测序分析技术，Akk菌发挥益生特性的机制已逐步揭示。作为下一代肠道益生菌，Akk菌相关研究是近年来的一大热点。

Akk菌是宿主肠道丰富度最高的溶解型细菌，占总肠道细菌量的0.5%−5.0%，可以利用黏蛋白作为其唯一的碳、氮和能量来源，进而为上皮细胞提供能量[6]。Akk菌属于疣微菌门(Verrucomicrobia)阿克曼菌属(Akkermansia)[1]，目前阿克曼菌属主要包括Akk菌和A. glycaniphila[7]两种(表 1)。Akk菌是疣微菌门第一个被成功分离鉴定出的肠道微生物[10]，在2004年由荷兰瓦赫宁根大学研究者Derrien等[8]从成人的粪便中分离纯化得到，并以微生物学家Antoon D. L. Akkermans博士的名字命名为Akkermansia muciniphila。Akk菌是一种革兰氏阴性、不运动、不形成孢子的椭圆形细菌，其单细胞长轴约为0.6−1.0 μm，生物体多以单细胞或成对生长，很少呈链状生长[8]。在黏蛋白基础培养基上，Akk菌可观察到白色菌膜，菌落被丝状结构覆盖，菌株直径约为0.7 mm[11]，其最适生长温度为37 ℃，最适生长pH值为6.5[8]。

Akk菌主要定殖于肠道黏液层中[1, 12]，对肠屏障、黏液的产生和黏液层厚度发挥着重要作用。人肠道上皮细胞被黏膜层覆盖，其中富含黏蛋白。黏蛋白是由上皮杯状细胞分泌的大型糖蛋白，由具有多种碳水化合物链的蛋白质骨架组成；其存在的主要碳水化合物是N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰氨基葡萄糖、岩藻糖和半乳糖，并被N-乙酰神经氨酸修饰；这些O-聚糖通过O-糖苷键与丝氨酸和苏氨酸残基相连[13]。Akk菌可以利用黏蛋白肽骨架中的O-聚糖和氨基酸作为能量来源，防止肠道受到外来物质的侵害；Akk菌可分解黏液，为其他肠道菌群提供营养，从而获得生态优势[14]。由于黏液降解，Akk菌具有产生乙酸盐和丙酸盐的能力[15]，丙酸盐可以通过Gpr43受体向宿主发出信号，其他短链脂肪酸也可以通过Gpr41向宿主发出信号，刺激生物群相互作用和宿主反应。肠道中Akk菌丰度的降低可能影响肠道黏膜层厚度，导致肠道的屏障功能受损，使其更容易遭受病原菌和有毒物质的侵害，从而引发疾病。

研究发现，Akk菌与宿主的健康、代谢和免疫等有着密切的联系。借助动物模型和人体试验，研究者们发现Akk菌丰度变化与神经类疾病、高血压、糖尿病及肥胖等诸多疾病显著相关。Akk菌对宿主健康的调控作用已被广泛认识，研究表明，其具有促进肠黏膜屏障修复、调节肠道菌群代谢、影响“肠-肝轴”和“脑-肠轴”等功能[16]，说明Akk菌可能是一种潜在的可以改善宿主健康的下一代益生菌。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种非特异性的慢性复发性疾病，其发病机理尚不完全明确[17]，通常难以治愈。Akk菌的益生特性在代谢疾病中已被广泛认可，但其在IBD中的治疗潜力引发了很多争议。

2013年，Ganesh等[18]以鼠伤寒沙门氏菌感染的SIHUMI小鼠为模型，发现Akk菌可导致肠道微生物群的改变，引起小鼠盲肠组织的病理学评分显著升高，盲肠和结肠组织中促炎细胞因子IFN-γ、IP-10、TNF-α、IL-12、IL-17和IL-6的mRNA表达水平升高。Akk菌可以降解黏蛋白，Ganesh等的研究也揭示了Akk菌可以改变黏液层的厚度，促进病原体从肠腔转入宿主组织，从而加剧鼠伤寒沙门氏菌感染引起的炎症。同年，Kang等[19]通过让C57BL/6小鼠口服葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium salt，DSS)建立IBD模型，并第一个使用宏基因组分析评估肠道细菌来源的胞外小泡(extracellular vesicles，EV)在结肠炎发展中的作用；研究表明，Akk菌衍生的胞外小泡处理后的结肠炎小鼠体重减轻、结肠长度增加，组织学显示结肠壁有较好的上皮稳定性和较少的炎症细胞浸润，可见Akk菌的EV在DSS诱导的结肠炎的发展中具有保护作用。2020年，Wang等[20]发现，IBD小鼠粪便中Akk菌的数量显著减少，口服灭活的Akk菌或Amuc_1100 (一种特定的外膜蛋白)可有效改善结肠炎小鼠的肠道炎症，减少巨噬细胞和CD8+细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)的结肠浸润；同时，他们还发现，Akk菌和Amuc_1100可以通过CTL的扩增和激活来抑制小鼠结肠炎相关肿瘤的发生，TNF-α表达的增强和程序性死亡受体1 (programmed death-1，PD-1)这种重要的免疫抑制分子的下调就证实了这一点。炎症性肠病在过去50年中已经发展成为一种全球性疾病，研究认为Akk菌可能是IBD发病过程中最关键的因素，虽然研究结果相互矛盾，但多项研究表明Akk菌正在成为一种新型的保护剂[21]。

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种功能性肠病[22]，常表现为腹痛、腹泻及便秘。目前，IBS的生理和病理变化机制尚不明确，研究表明其可能与肠道菌群失调等多种因素相关[22]。

Gobert等[23]利用DSS诱导的动物结肠炎模型发现，与健康个体相比，便秘型肠易激综合征患者肠道中Akk菌的相对丰度增加，经Akk菌处理的小鼠其促炎效应因子IFN-γ、IL-17、TNF-α、IL-1β和NOS2的基因表达受到抑制，揭示了IBS患者肠道微生物的抗炎作用在一定程度上是由Akk菌介导的。徐孝平等[22]对腹泻型IBS兔模型中的肠道菌群进行研究发现，与正常对照相比，WHBE兔IBS模型中Akk菌的数量显著减少，打破了原有的肠道菌群平衡，引起黏膜层变薄，有害物质或病原体更易侵害肠道，导致肠屏障功能受损，此研究证明Akk菌可能是诱发IBS的关键菌之一。Alam等[24]的研究也表明，Akk菌可以调节肠上皮细胞中的信号通路，例如通过甲酰肽受体1 (formyl peptide receptor 1，FPR1)和依赖氧化还原介导的上皮增殖和迁移来促进黏膜伤口的恢复，提高细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)磷酸化的水平，这可能是Akk菌对抗肠道功能障碍作用的潜在机制。Akk菌作为一种重要的共生细菌，其抗炎特性近几年得到了广泛的研究，人们认识到Akk菌可能在IBS的发病机制中发挥重要作用，这为研究具有潜在治疗作用的Akk菌制剂提供了前景。

越来越多的证据表明Akk菌是预防或治疗肥胖相关代谢紊乱的新候选者。早期的研究表明，灌胃Akk菌可以预防小鼠肥胖症及其他并发症的发生，逆转了由高脂饮食诱导的代谢紊乱[25]，Akk菌治疗增加了脂肪细胞分化标记物和脂质氧化的mRNA表达；同时研究发现，给药Akk菌增加了回肠中大麻素的水平，其具有控制炎症、肠道屏障和肠道肽的分泌等功能[5] (图 1)。Yang等[26]研究发现，早年肥胖与神经发育障碍风险增加有关，早期高脂饮食(high fat diet，HFD)会损害小鼠下丘脑依赖的学习和记忆，影响神经发育和认知功能，同时Akk菌的丰度显著降低；用Akk菌治疗HFD小鼠可恢复肠道通透性，恢复神经元发育和突触可塑性，减少下丘脑小胶质细胞增生和炎症性细胞因子的表达，从而改善学习缺陷和记忆；研究表明，Akk菌可能带来一种有希望的策略，可以改善“肠-脑轴”，从而预防高脂饮食诱导的肥胖和相关的认知能力下降。Depommier等[27]发现，小鼠每天口服巴氏杀菌的Akk菌，可减轻由高脂饮食诱导的体重和脂肪量的增加，并降低食物的能量效率；同时，他们研究发现巴氏杀菌的Akk菌可以影响脂滴调节因子perilipin2相关蛋白的表达，增加粪便中的能量排泄并减少碳水化合物转运蛋白的表达，同时降低了血浆总胆固醇(图 1)。多项动物实验证明，Akk菌独特的抗肥胖特性可使其作为潜在的肥胖判定指标。

截至目前，Akk菌预防和治疗肥胖的作用机制已有部分被阐明。Akk菌可以促进肠道内黏膜的更新，不仅有助于维持肠道屏障，而且有助于提高粪便中的能量损失，减少代谢性内毒素的吸收[28]。同时，给药Akk菌增加了内源性大麻素2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycerol，2-AG)的水平，改善了代谢紊乱，减轻了循环炎性细胞因子的水平及外周和脑部的炎症[25]。上述结果表明，Akk菌可能是参与肥胖相关疾病发展的关键因素，同时这些结果还为开发使用Akk菌以预防或治疗肥胖症提供了依据。

Akk菌可调节糖尿病并缓解相关症状。Mithieux[29]研究发现，Ⅰ型糖尿病小鼠中Akk菌数量较少，Akk菌在Ⅰ型糖尿病的发展中起到保护作用，其保护机制可能是通过增强肠道屏障刺激黏液的生成，从而使黏液层厚度增加；同时降低胰岛炎症，促进胰岛中的Foxp3+ Treg细胞和胰腺淋巴结中白细胞介素10 (interleukin 10，IL-10)和转化生长因子-β (transforming growth factor-β，TGF-β)的表达。Zhang等[30]让糖尿病大鼠口服Akk菌，观察到肝糖原的水平降低，Akk菌可以改善大鼠的肝功能，增强对葡萄糖/脂毒性的抵抗能力；同时，研究发现，糖尿病大鼠可以产生比正常大鼠更多的丙二醛，口服Akk菌可以减少多余的丙二醛，表明Akk菌有抵抗Ⅱ型糖尿病氧化损伤的能力。Zhang等[31]最新发表的文章表明，消瘦型Ⅱ型糖尿病患者Akk菌的丰度显著降低，补充Akk菌可以通过降低β-鹅去氧胆酸(β-chenodeoxycholic acid，β-CDCA)的水平，刺激胰岛素的分泌和增强成纤维细胞生长因子15/19 (fibroblast growth factor 15/19，FGF15/19)表达，以保护小鼠免受葡萄糖不耐受损伤。这些研究表明，Akk菌的丰度与糖尿病密切相关，Akk菌被认为是未来用于治疗糖尿病理想的新型益生菌之一。

自闭症(autism spectrum disorder，ASD)又称自闭症谱系障碍，是一种神经发育障碍。有证据表明自闭症和胃肠道微生物群的改变有关。Wang等[32]分析量化可能影响自闭症儿童健康的胃肠道细菌，观察到ASD儿童相较于健康儿童，粪便中的双歧杆菌和Akk菌的数量显著降低；ASD儿童黏液层屏障比健康儿童更薄，表明ASD患者可能通过破坏黏液层屏障及增加肠道的通透性促进疾病的发展。Newell等[33]利用ASD动物模型，发现生酮饮食会触发小鼠肠道微生物的重塑，导致ASD小鼠Akk菌水平正常化，生酮已被证实可以改善ASD患者的核心症状。Zou等[34]利用16S rRNA基因测序技术评估ASD儿童和健康儿童粪便微生物群的变化，从物种水平上，ASD儿童肠道微生物群中Akk菌和脆弱拟杆菌的数量减少；另外，基于ASD菌群预测特定功能的变化，与对照相比，ASD儿童生酮氨基酸代谢(包括赖氨酸降解、色氨酸代谢等)降低，ASD儿童肠道微生物群唯一富集的功能模块是细胞抗原，这可能与ASD患者的免疫功能障碍有关。Goo等[35]利用体内Akk菌含量较少的Fmr1 KO小鼠，探索粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)与自闭症行为的关系；发现FMT削弱了小鼠的自闭症行为，如智力迟钝和社交障碍等，FMT的作用可能与Akk菌的增多和TNF-α水平的降低有关。越来越多的证据表明，肠道微生物群和自闭症的关系越来越清楚。这些证据提出了新的可能性，即自闭症可以通过肠道微生物群进行诊断甚至治疗。

渐冻症，即肌萎缩侧索硬化症(amyotropyic lateral sclerosis，ALS)[3]，是一种神经退行性疾病。ALS鉴别诊断比较复杂，其确切的发病机制至今尚未完全阐明。Akk菌可能在渐冻症的发病机制中发挥重要作用。2019年，Blacher等[3]以易感ALS的SOD1-Tg小鼠为模型，运用16S rRNA基因测序技术评估肠道菌群及血清代谢物的潜在作用；随着疾病的发展，Akk菌的丰度逐渐降低；补充Akk菌可能通过增加烟酰胺的生物合成缓解疾病的发展。Gotkine等[36]的研究也证明，Akk菌可能通过代谢性肠-脑相互作用参与各种神经系统疾病，Akk菌可以产生烟酰胺，烟酰胺这一代谢物又可通过血流到达中枢神经系统，影响运动神经元的易感性，因此，全身给药烟酰胺可以改善小鼠的运动功能和基因表达模式，并显著延长了小鼠的寿命。目前的研究表明，Akk菌等肠道微生物与神经退行性疾病存在明显的关系，然而对ALS等神经系统疾病的研究比较匮乏，因此后续仍需进行大量的科研工作。

Akk菌在其他疾病的发生、发展和调控中也发挥着重要作用。阑尾炎是一种由多因素引发的阑尾炎性病变，有研究表明Akk菌的相对丰度与阑尾的病变程度呈显著负相关[37]。Akk菌在克罗恩病病人和盲肠炎患者[2]中定殖较少；在结肠直肠癌患者中，Akk菌的定殖数量增加了约4倍[38]；补充Akk菌可抑制小鼠的结肠肿瘤发生[39]，Akk菌的定殖特性对肿瘤的形成也具有一定的参考意义[39]，Akk菌在宿主肠道健康中发挥积极作用[40]。高脂高胆固醇(high fat/high cholesterol，HFHC)饮食可诱导非酒精性脂肪性肝炎，Akk菌治疗可逆转HFHC饮食诱导的大鼠认知功能障碍，使大脑代谢活性恢复正常[41]，微生物群和认知通过“肠-脑轴”紧密相连，Akk菌在中枢神经系统中发挥着重要作用。同时，Rao等[42]发现Akk菌还可以通过调节L-天冬氨酸在“肠-肝轴”的代谢，改善代谢功能障碍相关的脂肪肝；Akk菌治疗能有效增加“肠-肝轴”中的胆汁酸代谢和脂质氧化，促进肝脏中的胆固醇转运，保持肠道屏障的完整性，重塑肠道微生物群的组成；同时代谢组学显示这些改善作用伴随着从肠道转运的肝脏中L-天冬氨酸水平的增加而发生。

Akk菌与宿主健康及代谢紊乱具有相关性，Akk菌对宿主健康的调控作用已被广泛认知(图 2)，成为近年来益生菌领域的研究热点。作为下一代益生菌，特别是在炎症性肠病、结直肠癌、糖尿病及肥胖等相关疾病的评定和治疗方面，Akk菌潜力巨大，可成为相关疾病早期诊断或者治疗的潜在靶点或工具。

近年来，宏基因组学和高通量等新型测序技术极大地丰富了微生物的检测手段，组学和培养方法的整合有望帮助人们深入了解肠道菌群的结构和功能，但为了探索微生物在体外环境中的生理特性，有必要分离纯菌株[11]。Akk菌作为一种常见的肠道厌氧菌，距离2004年[8]首次成功分离已有十余年。然而只有非常有限的菌株被成功培养，部分原因是它们对氧气的敏感性和微小的菌落形态。这对全面理解Akk菌的基因组、生物学特征和分子作用机制构成了障碍，只有建立快速、准确的分离纯化和鉴定方法，才能更好地进行体外和临床试验。

2004年，Derrien等[8]利用高纯黏蛋白成功分离且证明了一种新的疣微菌门革兰氏阴性菌——Akk菌的存在。2012年，Hansen等[43]用万古霉素治疗糖尿病小鼠，发现小鼠体内Akk菌增加，表明添加万古霉素有利于Akk菌的分离和筛选。2015年，Caputo等[44]采用含有万古霉素或亚胺培南的选择性培养基对Akk菌进行培养，基因组测序发现培养液中疣微菌门数量较多，并且该研究得到了第一份从人类粪便样本中完全测序的细菌报告。然而Caputo参考Derrien的方法未从粪便样本中成功分离出Akk菌[44]。表明Akk菌的生长环境、培养条件等都可能对菌株产生影响，因此，选择优异的分离纯化方法可以大大提高成功率。

自2004年成功分离出Akk菌以来，以黏蛋白为基础的培养基一直用于分离培养，但Akk菌与黏蛋白平衡之间的潜在机制尚未完全阐明。Shin等[45]探索黏蛋白对Akk菌基因表达和益生特性的影响，转录组分析显示，大多数编码黏蛋白降解酶的基因在黏蛋白存在的情况下显著上调；相比之下，在黏蛋白耗尽的情况下，大多数参与糖酵解和能量代谢途径的基因(包括编码ATP合酶、琥珀酸脱氢酶和NADH脱氢酶的基因)表达上调，同时黏蛋白的缺失能诱导编码Amuc_1100基因的表达。该结果表明Akk菌的有益作用可能取决于相应环境的黏蛋白含量。同样地，Liu等[46]借助转录组学和代谢组学相结合的方法探究Akk菌对BHI培养基中添加黏蛋白的反应及其潜在机制，研究发现Akk菌对能量代谢、氨基糖和核苷酸糖代谢及半乳糖代谢途径有强烈的反应，以适应培养基中高浓度的黏蛋白。黏蛋白的添加对Akk菌的生长有显著影响，BHI培养基中添加黏蛋白可以促进Akk菌细胞的生长，同时黏蛋白的加入量越高，不同表达基因的数量越多，黏蛋白可以上调编码糖苷酶水解酶基因的表达[46]。Liu等[46]的研究表明黏蛋白是Akk菌碳水化合物和氨基酸的很好来源，可以通过改变对碳水化合物和氨基酸的影响来改变其代谢特征。黏蛋白含量在Akk菌代谢中发挥着重要作用，Akk菌在黏蛋白培养基上生长状况良好[8]。此后，我国的科研人员利用黏蛋白培养基进行选择性富集，优化筛选过程和条件。翟齐啸等[47]配制了Akk菌特异性筛选培养基，可使Akk菌的阳性率高达70%。张怡轩等[48]发明了一种高密度培养Akk菌的方法，通过对人源性黏蛋白中氨基酸及其糖链组成进行模拟，进而替代天然黏蛋白为Akk菌提供氮源，其氮源不含潜在过敏源，适于Akk菌的工业化生产。

作为疣微菌门唯一能被培养的微生物，Akk菌有多种鉴定方法，包括16S rRNA基因测序、PCR鉴定和免疫学方法等[49]。由于其16S rRNA基因序列易于检测，在宏基因组学分析中常发现该菌的存在。2011年，第一个Akk菌株ATCC BAA-835[9]的基因组序列和功能基因信息被报道，ATCC BAA-835的完整基因组由一个2.66 Mb的环状染色体组成。同时，蛋白质组学研究发现，Akk菌中存在许多基因编码黏蛋白降解酶，如糖苷酶和硫酸酯酶等[50]，Akk菌发挥其代谢特性主要归因于黏蛋白降解酶，黏蛋白降解释放聚糖以促进黏蛋白降解细菌的生长，并影响其他肠道微生物[46]。2015年，Caputo等[44]采用一种全新的基因组测序方法，直接从人粪便中采集Akk菌，并将其与获得的宏基因组数据进行组装，共鉴定出2 237个基因。2017年，Guo等[51]采用全基因组鸟枪法测序从人类和小鼠粪便样品中分离了39种新的Akk菌株，通过宏基因组测序、组装和注释，鉴定出5 644个独特的蛋白质；在物种水平上，39株Akk菌被确定为3个主要的系统群AmI、AmII和AmIII，这些系统群构成独立进化的离散细菌种群，分别显示出高全基因组核苷酸多样性和不同的代谢和功能特征。2019年，Xing等[52]对Akkermansia的23个菌株全基因组序列进行比较研究的结果表明，23个菌株在系统发育树中形成4个进化支，Akk菌的泛基因组处于开放状态，Akk菌的进化相对保守。2020年，Kirmiz等[53]通过泛基因组分析，确定了Akk菌的4个系统群(AmI–AmIV)，具有不同的功能潜力；同时，他们在AmII和AmIII系统群中鉴定出一组完整的基因，这些基因可用于钴胺素的生物合成。2021年，Becken等[54]从人粪便中分离出71株Akk菌，基于对这些菌株的基因组和表型分析，发现不同Akk菌分离株有不同的表型。在微生物研究领域，基因组学对全面了解微生物信息具有显著推动作用，Akk菌的基因组学相关研究如表 2所示。

作为新发现的热点菌，阿克曼菌属因其基因组信息的缺乏而被科研人员所忽视[11]。Akk菌能很好地利用胃肠道黏液素，与宿主的健康水平有着千丝万缕的联系，其有望成为许多疾病的治疗靶点，但多方面因素限制了该菌的研究和应用。

Akk菌被分为4个系统群，但目前的研究仍集中在MucTl上，其是AmI的典型菌株。Akk菌是一种厌氧菌，因其对氧较为敏感，所以难以分离培养。Akk菌对氧气的敏感性及生长培养条件限制了人们的研究，这需要科研工作者们进一步深度挖掘和探索。

随着厌氧设施的完善(如厌氧培养箱的大规模使用)和各种选择性分离培养方法的改进，并不断对Akk菌进行诱变和选育，相信Akk菌会逐渐被驯化，实现工业化生产。

目前，关于Akk菌的研究主要集中在解释其与疾病的联系上，其与宿主相互作用的机理尚不完全清楚。肠道微生物发挥作用时会产生一些代谢产物，不同代谢产物共同介导信号的发生。作为下一代益生菌，只有正确认识到Akk菌与肠道屏障和免疫代谢的关系，才能更加精准地给予益生菌对宿主健康进行调控。

近年来，随着微生物组学和前沿分子生物学的发展，给Akk菌等肠道益生菌带来了很大的发展空间。通过建立定菌动物模型、借助多组学联用的分析技术以及注释方法的不断完善，人们对Akk菌与宿主健康关系的相关研究逐渐深入，相信随着科技的不断进步，Akk菌与宿主相互作用的分子机制会逐步被揭晓。

Akk菌的直接干预主要采用动物模型，人体内的安全性、可行性及耐受性还缺乏更多的研究数据支撑。2019年7月，Depommier等[55]给予超重/肥胖的人类志愿者补充Akk菌，这也是Akk菌补充剂的首次人体实验，这项实验证实了每天口服1010细胞剂量的Akk活菌对人体是安全的。初步的数据表明，人在短期内口服Akk菌未产生不良反应，但其长期效果及是否产生毒副作用等需要在更多的人体临床试验中进一步验证。与此同时，人和鼠等动物模型发挥肠道益生作用是有差别的，因此，将鼠等的试验结果转移到人身上应尤为注意。

研究表明，必须有充足数量的Akk菌才能发挥其益生特性。研究人员发现，小鼠补充低剂量的活Akk菌(4.0×106 CFU)并不能改善由高脂饮食引起的葡萄糖耐量受损[56]，这一结果说明Akk的益生特性和剂量具有一定的相关性。Akk菌使用剂量的相关研究目前仍较少，科研人员仍需要对Akk菌进行安全性和有效性评价，探索Akk菌与剂量反应的关系。

有一些刊物报道了高丰度Akk菌与疾病的关联，相悖的研究结论显示了Akk菌可能存在潜在的致病性。Chassaing等[57]观察到Akk菌增加了IL10−/−小鼠的肠道通透性，导致黏液保护功能的受损、细菌粘附性和炎症性微生物群的增加。Seregin等[58]发现，反复灌胃Akk菌可导致SPF IL10−/−小鼠结肠炎严重程度的增加。Akk菌作为一种肠道共生菌，本身无致病性，但其是否会与其他细菌协同作用而导致疾病的发生，以及如何保障其在临床应用中不会产生毒害作用也是需要关注的焦点。科研工作者可以借助Akk菌与宿主作用的分子机制，探索其是否会产生毒性代谢产物从而引起炎症或者免疫反应，或者通过基因组学、代谢组学等多组学的研究探讨是否存在某些毒力因子。

越来越多的研究结果表明，Akk菌在宿主健康的调控和疾病的防治等方面表现出很高的发展潜力。然而研究发现，部分Akk菌研究报告结果相互矛盾，盲目使用Akk菌制剂可能带来潜在危害。同时，新型活菌药物正面临着尴尬、模糊的局面，其生产和发售仍需大量的基础数据和临床试验，获批适应症有限、循证严重不足等也限制了Akk菌的发展。

随着科研工作的深入和人民健康意识的提升，Akk菌逐渐被人们所认知。目前，多个生物制药公司和科研机构在Akk菌研究上投入巨大，作为极具关注的下一代益生菌，Akk菌具有广阔的发展前景。以添加Akk菌为代表的活菌药品是当前研究应用的热点。2020年6月，Pendulum Therapeutics公司推出了首款含有Akk菌的食品——Pendulum Glucose Control (PGC)，该产品经过临床试验证明了其安全性[59]。该产品打破了Akk菌“零应用”的瓶颈，并于2021年完成了5 400万美元的C轮融资，表明Akk菌具有巨大的市场需求和发展空间。

利用食物或补剂增加肠道内Akk菌的数量从而发挥其益生特性，也是当前研究应用的焦点[12]。Anhê等[60]发现蔓越莓提取物能逆转高脂肪-高蔗糖饮食诱导的胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性，这些发现与改善肠道-肝脏内稳态和肠道中Akk菌的丰度增加有关[61]，强调肠-肝轴是蔓越莓提取物的主要靶点。口服益生元或合生元，间接促进Akk菌的丰度，可用于治疗某些疾病。干酪乳杆菌SY13和乳果糖对小鼠肠道中的Akk菌促进效果显著[62]。高脂饮食可降低小鼠粪便中Akk菌的丰度，补充一定量的益生元(低聚果糖)可恢复其数量，逆转代谢性内毒素血症和相关疾病[25]。在未来通过服用补剂、益生元或合生元等，增加Akk菌的数量进而调控宿主健康潜力巨大。

目前人们在积极寻找下一代益生菌的候选者，主要包括来自拟杆菌属、粪杆菌属和阿克曼氏菌属的菌株[63]。随着宏基因组等组学工具、大数据和人工智能等算法及系统生物学研究体系的发展，Akk菌的重要性得以展现。广泛存在的Akk菌深刻影响着宿主免疫、代谢和疾病，Akk菌因其独特的益生特性有望成为替代双歧杆菌或乳酸菌的新的肠道益生菌。乳酸菌是至今研究和开发最成熟的肠道微生物，我们团队对其进行了深入的研究，借助东北传统发酵食品，筛选了大量的乳酸菌[64]，建立了自己的菌库。借助分离得到的菌株，我们对植物乳杆菌FS5-5[65]和植物乳杆菌WW[66]进行了探索，发现植物乳杆菌WW大豆提取物能改善高脂饮食诱导的脂质代谢功能障碍。同时，李宏睿等通过对营养肥胖型大鼠肠道进行微生物多样性分析，发现大鼠结肠中的优势菌属为Akkermansia等[67]；我们借助翟齐啸等[47]的方法正积极地对大鼠结肠中的Akk菌进行分离培养。同时，随着高通量测序技术的应用、分离鉴定技术的优化和厌氧培养设备的完善，Akk菌相关研究更系统化和规模化，其在临床上的应用也越来越广泛。随着科研数据的增加和市场的不断扩大，Akk菌与宿主健康的作用机制也逐渐清楚，Akk菌具有广阔的产业前景，研究者们应努力使其早日进入市场应用中，为人类健康助力。

Akk菌与渐冻症、糖尿病、自闭症和炎症性疾病的发生密切相关，该菌已经成为科研工作者近年来的研究热点，在益生菌研究领域占有一席之地。与此同时，随着宏基因组学的发展和生物学研究的不断深入，在未来的研究中，更多的Akk菌相关疾病会逐渐被发现，Akk菌在宿主健康与疾病中的分子作用机制也会逐渐清楚[68]。随着人们对Akk菌研究的深入及其菌制剂或相关益生菌产品的出现，相信会为宿主健康的防护提供新的方向和选择进而造福人类。