经典设计 |
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1)如果该剂量组入组的3例受试者中,没有观察到DLT的受试者,则提示可以在更高一个剂量组i+1进行试验,或者停止试验同时该剂量组被选择为MTD(当该剂量组是最高剂量组,没有更高剂量组可以递增时)。 2)如果该剂量组入组的3例受试者中,观察到1例DLT的受试者,则提示需要在目前的剂量组i继续入组3例受试者进行试验。此时,该剂量组便有6例受试者进行试验,在DLT观察期内,观察6例受试者中发生DLT的受试者例数。 2a:如果总的6例受试者中只有1例受试者发生了DLT,即后面入组的3例受试者中没有观察到发生DLT的受试者。则提示可以在更高一个剂量组i+1进行试验,或者停止试验同时该剂量组被选择为MTD(当该剂量组是最高剂量组,没有更高剂量组可以递增时)。 2b:如果总的6例受试者中有>1例受试者发生了DLT,即后面入组的3例受试者中观察到≥1例DLT的受试者。则提示可以在更低一个剂量组i-1进行试验,或者停止整个试验(当该剂量组是最低剂量组,没有更低剂量组可以递减时)。 3)如果该剂量组入组的3例受试者中,观察到>1例DLT的受试者,则提示可以在更低一个剂量组i-1进行试验。 3a:如果第i个剂量组为最低剂量组,此时没有可递减的更低剂量组,因此停止整个试验。 3b:如果第i个剂量组不是最低剂量组,同时第i-1个剂量组只入组了3例受试者,则在第i-1个剂量组追加入组3例受试者,此时该剂量组便有6例受试者进行试验,在DLT观察期内,观察6例受试者中发生DLT的受试者例数。重复步骤2a和2b。 3c:如果第i个剂量组不是最低剂量组,同时第i-1个剂量组已经入组了6例受试者,则该剂量组按照“3+3”原则已经不能再入组受试者,此时应该停止整个试验,同时选择第i-1个剂量组为MTD。 从上面的过程中,我们能看到“3+3”设计有两个特点: 特点 1: 每个剂量组每次只入组3例受试者,同时基于3例受试者中观察到DLT的受试者例数判定是否进行剂量递增、维持和递减。该特点体现了“3+3”设计中“3”的含义,这也方便大家认识、理解和运用;同时也引出了大家对该设计在实际应用中的思考,详见下文“问题二”。 特点 2: 每个剂量组最多入组3+3=6例受试者,当该剂量组已经入组了6例受试者时,不能再入组其他受试者。该特点告诉我们“3+3”设计每个剂量组最多只允许有6例受试者,在选择MTD时,我们也是基于6例受试者的信息做决策。 以上便简单介绍了“3+3”设计的基本思路,希望能帮助没有接触过这些内容的临研人能够读懂、认识和理解。 虽然说“3+3”设计常常被选做I期剂量探索,但也有很多问题需要我们去思考: 问题一: 在I期剂量探索中,通过寻找MTD,为II期推荐给药剂量提供依据。为什么我们探索的是MTD呢? 这里暗含着一个前提条件:假定药物的毒性、有效性随着剂量的增加单调递增。即根据前提条件,在受试者能够耐受的最大毒性剂量范围内,MTD的有效性也是最大的。因此,我们根据MTD,在考虑受试者安全性和有效性的基础上推荐II期给药剂量。这时我们得思考一旦该前提条件不满足时,我们仍然根据MTD为II期推荐给药剂量提供依据还合适吗?该前提条件不满足的情况是否真的存在? 问题二: “3+3”设计每次入组的受试者例数固定为3例,如果某个剂量组入组的3例受试者中有1例或几例受试者因各种原因无法评价其DLT时,如何做剂量增减的决定?或者说有没有方法不限定每次入组的受试者例数为3例呢? 问题三: “3+3”设计每个剂量组最多入组6例受试者,样本量少,信息量有限,基于小样本的估计结果做决策的稳定性受到挑战,有没有更好的试验设计呢? 问题四: 如果出现延迟毒性时,“3+3”设计还适不适用?我们该怎么办? 问题五: 如果考虑联合给药,剂量探索的方法该如何设计? 以上仅简单列举了几条在实际运用中引发的思考,针对不同的问题,后续文章会为大家逐一详细解释,希望大家持续关注。同时对于I期临床试验,尤其在标准“3+3”设计下的剂量探索试验,还有很多问题需要每位临研人共同思考,共同解决,以助临床试验的发展。 PS:有关“3+3”剂量递增试验设计,您有什么见解和思考,也欢迎您文章留言,我们可以一起讨论交流。 参考文献 Shengjie Yang, Sue-Jane Wang, Yuan Ji. (2015). An integrated dose-finding tool for phase I trials in oncology. Contemporary Clinical Trials. 作者:张继巍 小研 除金玉良研原创文章外,他人通过本平台发布的原创文章及转载文章观点仅代表原作者本人,不代表本平台立场。所发文字、图片仅用于学习交流使用,并在显要位置注明出处来源,如有侵权请联系删除!返回搜狐,查看更多 |
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