来源：雪球App，作者： 行舟Drug，（https://xueqiu.com/4396147139/178411626）

烟花三月，脑海中的三星堆谜团让已过不惑的自己应约来到一座来了就不想走的城市，对方案设计中各个维度进行分享，面对一群面带青涩、求知若渴的90+年后起之秀，一切都是最好的安排。

对方案设计本身，基于不同研究领域，确定很难一概而论，拘泥于特定领域有可能陷于管中窥豹，而掌握其方法学才能做到事半功倍。

而对于方兴未艾的肿瘤领域创新药而言，如何走好第一步是重中之重，类比临床前的毒理研究部分，进入临床阶段，如何根据临床前的毒理研究信号在首次人体试验中规避可能的重大安全问题同时快速界定安全剂量区间是每一位临床专业人士需要关注的事情。

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“DLT”进化史

传统上，剂量限制毒性（DLT）是基于系统性抗癌症治疗在第一个周期中出现严重毒性来定义的。此类毒性是根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准（CTCAE）进行评估的，通常涵盖所有3级或更高的毒性，定义时一般会将3级非发热性中性粒细胞减少症和脱发作为例外。

因此我们在设计FIH肿瘤试验方案时需要特别注意我们所采用的模板来源，就DLT而言，目前大多数研究方案中宽泛的定义大多数来源于常规细胞毒性化学治疗剂的开发时所确定的，因此并不适用于当下大多数小分子靶向疗法/大分子单抗治疗/细胞基因治疗之类新疗法的毒性特征，而我们应该意识到目前我们所开发的新药已经不是传统意义的细胞毒性化疗药物， 在考量首次人体试验的DLT定义时，需要在通用DLT定义主干加减对应标准。 而基于伦理和科学原则，我们常规添加一些动物毒性研究中发现/同类化合物已知/化合物作用靶点高度相关的不可逆或不可逆的2级毒性（例如神经毒性，眼部毒性或心脏毒性），延长的2级毒性（即持续时间超过特定时期的2级毒性）或延长DLT期限。

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与时俱进定义“DLT”

在考虑优化自己所研究化合物的DLT时，我们需要知道我们所研究的化合物和既往传统的细胞毒性化学疗法有很大的不同。

首先，给药时间的不同。常规的细胞毒性化学疗法通常在限定的时间内给药，然后出于安全原因而中止。相比之下，大部分小分子化合物（靶向或者非特异性）给药直到产生耐药性或患者经历了无法忍受的毒性反应为止。常见的是某些中度毒性影响生活质量时（例如2级腹泻或口干），持续时间超过一定时期时可能变得难以忍受，同样，当前的DLT定义不评估延迟或累积的毒性，这可能导致剂量减少或治疗暂停。而已经有数据表明（DLT-TARGETT），针对靶向治疗，有50%的剂量限制性毒性发生在完成第一个治疗疗程之后。以上几点都值得在定义DLT时考量进入。

其次，剂量毒性关系非线性。细胞毒性化疗药物的剂量-疗效关系通常是线性的；也就是说，曲线的斜率在整个剂量范围内增加或减小。这对于靶向小分子化合物未必准确，同时也不适用于当下火热的免疫治疗，因为免疫刺激剂有时甚至达不到最大耐受剂量（MTD）。因此，这些药物通常显示出更大的治疗范围，并且二期推荐剂量可能不是MTD或评估的最高剂量。操作中更可能是介于MTD和最佳生物学剂量之间的较低剂量（即，药代动力学和药效学参数令人满意的剂量），这个剂量具有相似的功效和较低的毒性。

最后，给药剂量差异性，跟细胞毒性药物不一样的是大多数靶向不根据体重或体表面积进行调节而采用固定剂量进行给药。尽管固定剂量的给药由于可能会导致更高的患者间差异而在临床上受到一定的挑战并引发激烈的争论，但没有更好的方法之前，我们需要清楚背后定义的逻辑性。

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“DLT”定义中的开放性问题

跟传统细胞毒性化疗药物所关注的28天内发生急性毒性不一样，当前的新药临床开发更多需要在以下几个方面多加注意。

其一，在选择II期推荐剂量是需要持续治疗的毒性（即在第1周期后发生的毒性）。背后逻辑是长期中度毒性会严重影响患者的生活质量，并导致剂量降低或停药，这在毒性管理上应该等同于DLT。这方面美国FDA已经在用于递交IND的I期研究方案中提出类似要求。

其二，针对有特定Biomarker的化合物开发，在实际临床过程中，受体饱和度也许更有参考价值，譬如目前热门的BTK抑制剂。

其次，我们知道药物开发是一个商业化过程，核心是如何获取尽可能高的成本效益，这意味着在将最少数量的患者纳入剂量递增阶段的同时，准确，快速地确定推荐的第2阶段剂量。在这种情况下，新颖或不寻常的第一阶段设计的评估和引入更具挑战性。

同时，现在大多数药物早在第1阶段剂量递增期就显示出非常有前途的活性，所以剂量扩展研究组往往主要集中在患者选择和寻找活性上。尽管这是完全符合法规要求且值得称赞的，但有时会忘记第一阶段临床试验的主要目标是确定在后期临床试验中的最佳剂量。

最后，已经有文献汇总了过去十年新药开发中，跟传统的细胞毒化疗药物相比，基于I期研究得出的给药剂量和实际注册研究给药剂量有更大的偏移。譬如诺华的用于ALK阳性的小分子化合物五ceritinib（Zykadia，Novartis）是一个典型的案例，I期剂量递增研究和随后的单臂注册研究（ASCEND-1 & ASCEND-4）都采用750mg/日，但在研究过程中和随后的分析中，研究者和药监当局发现空腹服用750mg的患者有将近45%的患者在治疗7周内需要减量或者剂量中断。FDA审查人员在审评过程中注意到药物的胃肠道耐受性。鉴于已经完成的食物药物影响研究中证明餐后使用可以增加药物暴露同时减少胃肠道不良事件发生率，因此他们建议后续研究中采用餐后服用较低剂量（450mg/天）以限制该药的毒性而又不改变其有效性。最后本药的获批给药方式是餐后服用450mg/天。

针对国内火热免疫抑制剂早期临床研究，所遇到的挑战会很多，最常见是在小样本I期研究人群中无法达到MTD，不清楚最佳的给药方案。这导致在后期临床试验中探索多种剂量和给药方案，这不容置疑增加药物开发的成本同时也会加大注册研究的剂量选择变数。

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一起来！学无止境

最后，希望有更多业内人士能一起探讨以下问题：

在选择II期/或注册研究最佳给药剂量时，如何考量在完成第一周期（DLT传统评估期）后出现的DLT或导致治疗中断或剂量减少的任何其他药物相关毒性； 

如何根据整个研究中所出现的所有毒性，包括所有等级和发生周期，以彻底评估其因果关系，并据此考量后面研究的给药剂量；

将随后的扩展研究的重点放在微调剂量寻找上，以平衡所评估的患者都能达到相对剂量强度的75％以上，并将此剂量重点考量为推荐给药剂量。

在DLT定义中，针对所研究化合物中可能发生的不可逆的毒性，指目前尚无有效药物治疗的毒性，且毒性强烈影响生活质量（例如眼毒性，心脏毒性，胃肠道毒性，神经系统毒性和疲劳）是否应该降低毒性级别。

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