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β-内酰胺酶抑制剂难懂？5表来解惑

β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种：

▌根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶；

▌根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D类酶）及金属酶（B类酶）。

β-内酰胺酶抑制剂的前世今生

他唑巴坦作为第一代β-内酰胺酶抑制剂，与新头孢菌素类抗菌药物头孢洛扎组成复方制剂可抑制A类β-内酰胺酶，如CTX-M、SHV和TEM，但不能抑制碳青霉烯酶。

作为新一代β-内酰胺酶抑制剂，阿维巴坦和雷利巴坦不含有β-内酰胺环结构，因此不易被水解，有着更广泛的抑酶谱和可逆的抑酶效果，能抑制包括碳青霉烯酶在内的A类和C类酶。同时，阿维巴坦对D类酶（如OXA-48）具有抑制作用。法硼巴坦是新型的硼酸复合物酶抑制剂，可抑制A类[尤其是克雷伯杆菌肺炎碳青霉烯（KPC）]和C类β-内酰胺酶，对D类β-内酰胺酶不起作用。

表1 常见不同酶抑制剂抑酶活性

√：有活性，×：无活性。

在新一代β-内酰胺酶抑制剂中，头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、美罗培南-法硼巴坦和亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦4种复方制剂均通过肾脏排泄，清除率随着肾功能的下降而降低。

因此，对于头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦和美罗培南-法硼巴坦，患者估计肾小球滤过率（eGFR）＜50mL•min-1•1.73m2时需及时调整剂量；对于亚胺培南-西司他丁-雷利巴坦，eGFR＜90mL•min-1•1.73m2时应及时调整剂量，并且当eGFR＜15mL•min-1•1.73m2不应使用该药，除非患者进行血透。

另外，对于该4种复方制剂，均建议终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）血液透析的患者在透析结束后给药。

PK/PD指数和靶值

表2

目前，国内临床上应用的主要β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂药代动力学参数如下：

表3

β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂抗菌作用：

表4

注：作用强度：+++：很强作用，++：较强作用，+：有作用，-：无作用

4种新型复方制剂

相关适应证

自2014年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）相继批准了4种新型β-内酰胺酶抑制剂复方制剂。截至目前，中国仅批准了头孢他啶-阿维巴坦上市。

下表总结了经FDA、 EMA、国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准的该4种新型复方制剂的相关适应证等内容。

表5

应用注意事项

酶抑制剂复方制剂的应用需注意：

（1）严格掌握其适应证，应主要用于产β-内酰胺酶菌株感染或混合感染；

（2）选用主流品种；

（3）酶抑制剂复方制剂的抗菌活性、药动学特性存在差异，应根据患者感染部位、病原体等因素，选择合适药物。

参考资料：

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本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：王帅

本文审核：孙丹雄

责任编辑：戴戴 章丽

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