在家族性肿瘤综合征中，多个易感基因（PTEN、WRN、APC、ATM、DICER1、STK11、PIK3CA、SDH、KLLN、SEC23B、MSH6、TP53等）的胚系突变会导致NMTC和其他恶性肿瘤的可能性增加，不同的综合征的基因发病机制和临床表现也有所差异（图4）[4]。大约有1%–12%的家族性腺瘤性息肉病（FAP）会发展成甲状腺癌，多发于30岁之前的女性且成多灶性出现。约10%的Cowden综合征患者，18%的Werner综合征患者以及3%的Carney综合征患者都会发展为甲状腺非髓样癌[5]。

图3. 导致FNMTC的不同综合征

这里值得关注下DICER1基因，已有多篇案例表明DICER1基因体细胞突变与甲状腺癌年轻患者的发生密不可分[6-7]。然而，以DICER1胚系突变为标志的DICER1综合征也是FNMTC的主要因素，它还常伴随着肺、肾、卵巢等多种癌症的发生，相关案例报道并不罕见[8]。一例DICER1综合征的17岁中国女性，患有甲状腺乳头状癌、双小叶多结节性甲状腺肿同时合并卵巢癌和多囊肾等多种疾病，通过NGS检测检出杂合胚系DICER1无义突变（c.1088_1089delinsAA；p. F363X），患者的DICER1突变遗传自她的母亲[9]。另一例年仅5岁的女孩，同时患有卵巢支持-间质细胞瘤、甲状腺滤泡癌、子宫颈胚胎性横纹肌肉瘤和肺囊肿多处肿瘤，经NGS基因检测携带DICER1 p.Thr1126fs*18胚系致病突变确诊为DICER1综合征，家族病史显示，姑姑患桥本甲状腺炎，祖母患甲状腺结节[10]。

图4. DICER1综合征案例报道

研究表明，携带DICER1胚系突变的DICER1综合征人群能够使甲状腺癌的患病风险提高到16-24倍。而类似地，其他家族性肿瘤综合征导致甲状腺癌的发生案例屡见不鲜，也提示家族史有罹患相关癌症的人群应完善相关综合征致病基因的胚系突变检测，评估遗传风险。

在非综合征相关的FNMTC中，有报道回顾了NMTC遗传易感性的重要基因的研究文献，广泛分析了诸多FHMTC的家系连锁研究和/或全外显子组/全基因组研究中，发现MUS81、SMAD3、INSR、MYH9、POT1等基因，以及BRCA1、BRCA2和CHEK2等HRR基因突变均与FNMTC的易感性相关（图5）[11-14]。例如，有家系研究发现携带MUS81 c.1292G>A(p.R431H）突变的两例肿瘤患者，一例患者的三个姐妹和另一例患者的兄弟在预防性甲状腺切除术后，均发现患有乳头状甲状腺癌或甲状腺结节并且都携带MUS81 p.R431H突变，证实了MUS81基因是家族性甲状腺癌的遗传易感基因[15]。

图5. NMTC相关的易感基因及位置

也有回顾性研究在1547名甲状腺乳头状癌（PTC）患者中发现240名（15.5%）患者携带CHEK2胚系突变，CHEK2 I157T错义突变占比12.3%，截短突变（IVS2+1G>A、del5395、1100delC）为2.8%，明确了CHEK2基因胚系突变是PTC的遗传易感基因，而且CHEK2截短突变与PTC患者血管侵犯和高风险显著相关[15]。表明基因检测不仅能评估甲状腺癌的患病风险，还能为甲状腺癌患者的预后风险提供指导。

图6 CHEK2胚系突变导致甲状腺癌遗传性的回顾性研究

由于FNMTC涉及的基因和位点广泛而复杂，并且没有明确的热点基因变异，加上不同的FNMTC家系基因变异位点可能不同，所以对于FNMTC的易感基因检测，指南推荐患者或高危人群应采用NGS进行较为广泛的基因胚系突变筛查，已知突变者的直系家属可采用一代测序技术进行验证。针对确诊携带遗传性风险基因变异的健康人群，要定期进行甲状腺功能血清学检测及颈部超声筛查，以期及时发现，早期治疗，争取较好的预防和治疗效果。

最后要明确的是，甲状腺癌的基因检测不仅局限于髓样癌的RET基因，对于那些呈现出家族性甲状腺非髓样癌的患者来说，基因检测的意义往往不只是评估甲状腺癌的遗传风险和预后评估，更多的是，也同时指导综合征相关的其他肿瘤的预防和诊治。

参考文献：

[1] 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会. 中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）(5)—家族遗传性甲状腺癌[J]. 中国肿瘤临床 2022年49卷1期, 6-11页, ISTIC PKU CSCD, 2022.

[2] 广东省医学教育协会甲状腺专业委员会, 广东省基层医药学会细胞病理与分子诊断专业委员会, 黎洪浩,等. 甲状腺癌RET基因检测与临床应用专家共识(2021版)[J]. 中华普通外科学文献:电子版, 2022, 16(1):8.

[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 黄慧强, 林岩松,等. 中国临床肿瘤学会(CSCO)分化型甲状腺癌诊疗指南2021[J]. 肿瘤预防与治疗, 2021, 34(12):38.

[4] Ammar S A , Alobuia W M , Kebebew E . An update on familial nonmedullary thyroid cancer[J]. Endocrine, 68(3):502-507.

[5] K Hińcza, Kowalik A , Kowalska A . Current Knowledge of Germline Genetic Risk Factors for the Development of Non-Medullary Thyroid Cancer[J]. Genes, 2019, 10(7).

[6] Hellgren L S , Hysek M , Jatta K , et al. Macrofollicular Variant of Follicular Thyroid Carcinoma (MV-FTC) with a Somatic DICER1 Gene Mutation: Case Report and Review of the Literature[J]. Head and Neck Pathology, 2020.

[7] Zhang L, Ye H, Jin Y, Zhong P, Duan H. Somatic DICER1 Mutations in a Pubertal Girl with Cervical Embryonal Rhabdomyosarcoma and Papillary Thyroid Adenoma. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2020 Dec;33(6):742-744.

[8] Canberk S, Ferreira JC, Pereira L, Batısta R, Vieira AF, Soares P, Sobrinho Simões M, Máximo V. Analyzing the Role of DICER1 Germline Variations in Papillary Thyroid Carcinoma. Eur Thyroid J. 2021 Feb;9(6):296-303.

[9] Ni Y, Zhou X, Wu L, Wu P, Liu Y, Li Y, Cai L, Fu X, Zhang C. Ovarian Sertoli-Leydig Cell Tumor, Multinodular Goiter, Cystic Nephromas and DICER1 Mutations: Case Report and Literature Review. Pharmgenomics Pers Med. 2021 Aug 3;14:947-953.

[10] Karnak B , Ceylan A C , Halilolu M , et al. Sertoli-Leydig cell tumor, thyroid follicular carcinoma and rhabdomyosarcoma of the uterine cervix in a prepubertal girl with pathogenic germline variant in DICER1 gene[J]. The Turkish journal of pediatrics, 63(3):500-505.

[11] Gudmundsson J, Thorleifsson G, Sigurdsson JK, Stefansdottir L, Jonasson JG,Gudjonsson SA, et al. A genome-wide association study yields five novel thyroid cancer risk loci. Nat Commun. 2017;8:14517.

[12] Marques IJ, Moura MM, Cabrera R, Pinto AE, Simões-Pereira J, Santos C, Menezes FD, Montezuma D, Henrique R, Rodrigues Teixeira M, Leite V, Cavaco BM. Identification of somatic TERT promoter mutations in familial nonmedullary thyroid carcinomas. Clin Endocrinol (Oxf). 2017 Oct;87(4):394-399.

[13] Yu Y, Dong L, Li D, Chuai S, Wu Z, Zheng X, Cheng Y, Han L, Yu J, Gao M. Targeted DNA Sequencing Detects Mutations Related to Susceptibility among Familial Non-medullary Thyroid Cancer. Sci Rep. 2015 Nov 4;5:16129.

[14] Wilson TL-S, Hattangady N, Lerario AM, Williams C, Koeppe E, Quinonez S,et al. A new POT1 germline mutation-expanding the spectrum of POT1-associated cancers. Familial Cancer. 2017;16(4):561–6.

[15] Pinheiro M, Lupinacci FCS, Santiago KM, Drigo SA, et al. Germline Mutation in MUS81 Resulting in Impaired Protein Stability is Associated with Familial Breast and Thyroid Cancer. Cancers (Basel). 2020 May 20;12(5):1289.

[16] Gsior-Perczak D , Kowalik A , K Gruszczyński, et al. Incidence of the CHEK2 Germline Mutation and Its Impact on Clinicopathological Features, Treatment Responses and Disease Course in Patients with Papillary Thyroid Carcinoma[J]. Cancers, 2021, 13(3):470.返回搜狐，查看更多