人体所处的环境中存在一些病毒、细菌、真菌、寄生虫等潜在威胁。先天性免疫系统是抵御这些入侵者的第一道防线，其产生的炎症对有害刺激(如病原体、死亡细胞或刺激物)做出反应并受到宿主的严格调控。Janeway首次提出，宿主的先天免疫系统具有模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)这一概念[1]，PRRs是一种存在于细胞表面或胞质内的受体，在识别入侵病原体和介导宿主免疫发挥重要作用[2]，包括toll样受体(toll-like receptors，TLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors，NLRs)、视黄酸(维甲酸)诱导型基因1 (retinoic acid-inducible gene 1，RIG-I)样受体(RIG-I-like receptors，RLRs)和胞质DNA受体等[3–4]。PRRs能够识别病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)，激活下游信号通路，产生抗病毒先天免疫和炎症反应的关键介质，包括干扰素(interferon，IFN)、集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)、趋化因子(chemokine)、白细胞介素(interleukin，IL)和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等促炎性细胞因子以对抗病原体[5]，进而启动宿主抗病毒先天免疫应答，引起炎症反应。

DNA病毒感染时，病毒DNA作为主要的PAMPs引起抗病毒先天免疫反应，表达和利用最广泛的感受器是环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclin GMP-AMP synthase，cGAS)，它在病毒感染时激活并介导cGAMP的合成，cGAMP与内质网(endoplasmic reticulum，ER)相关蛋白STING结合，随后将STING易位到核周围[6]。在这些过程中，TANK结合激酶1 (TANK-binding kinase 1，TBK1)和干扰素调节因子3 (interferon regulatory factor 3，IRF3)被招募到STING并被磷酸化，诱导其下游抗病毒基因的转录。RIG-I和MDA5等RLRs是双链RNA病毒和5′ppp-RNA识别的关键识别受体。最新的研究表明，RIG-I被认为是流感病毒的最重要感受器[7]，它结合病毒5′ppp-RNA，并与接头分子MAVS相互作用，引起IRF3、IRF7和NF-κB的激活，从而诱导IFN-I和炎性细胞因子的释放。因此，必须严格调节RIG-I的激活，以确保能够有效抑制病毒复制，同时最大程度地减少过度的炎症反应。

本篇综述将对宿主与病毒在炎症反应中的博弈进行阐述，有助于提供新型抗病毒制剂的研发策略，分析病毒与宿主之间动态相互作用，为病毒感染引起的相关炎症性疾病治疗提供新的靶点，开辟免疫疗法新途径。病毒感染与免疫逃逸的策略，亦将为新型高效疫苗的研发和疾病的临床治疗提供理论依据。

炎症反应，在组织水平上表现为血管扩张、毛细血管通透性的改变、组织液和蛋白质渗出到炎症部位、白细胞的积累，在某些情况下出现肉芽组织。在分子水平上，是指炎症相关细胞因子的表达而引起的炎症。病毒在体内迅速大量复制可刺激宿主细胞释放大量细胞因子，通过利用不同的接头蛋白、激酶和调节蛋白激活各种信号途径[8]。这些信号途径导致核转录因子κB (nuclear factor-κB，NF-κB)和IRF3等活化，产生炎性细胞因子，调控机体免疫和炎症反应以及诱导抗病毒效应蛋白，以抵抗病原感染。

炎症是免疫反应消除感染因子不可或缺的一部分。炎症反应始于对病原体的识别，最终消除病原体并恢复机体稳态。病毒的免疫逃逸策略精细复杂，若不能及时有效地被宿主清除，便会对宿主导致严重的病理性损伤甚至死亡。然而，一些病毒如高致病性冠状病毒、甲型流感病毒(influenza A virus，IAV)和埃博拉病毒(ebola virus，EBOV)，会引起过度和长时间的细胞因子/趋化因子反应，称为“炎症因子风暴”，导致高发病率和死亡率[9]。因此，过度的免疫调节应答最终导致自身免疫系统崩溃，直接对宿主发起攻击[10]，而炎症因子不足可导致病原体的持续感染。持续或调控不当导致炎症过度，可引起慢性或全身炎症性疾病，使机体发生免疫性病理损伤[11]。

机体拥有抗病毒炎症反应调控网络，病毒被PRRs识别引起许多接头分子的相互作用，激活炎症细胞并启动炎症信号通路，如NF-κB通路、JAK-STAT通路、炎症小体通路等。

NF-κB通路被认为是炎症过程的中心调节机制[12]，随着近年来生命科学技术的发展，对机体调节免疫与炎症反应的研究逐渐增多，而在宿主先天免疫反应的多种途径当中，NF-κB信号通路在此过程中发挥着重要的作用，涉及多种应激反应，进而介导各种转录过程，最终诱导IFN的产生[13]。NF-κB也是细胞生命周期的重要调节器，如程序性细胞死亡和增殖调控，或在肿瘤的发生中至关重要。

NF-κB由NF-κB1(p50)、NF-κB2(p52)、RelA(p65)、RelB和c-Rel(Rel) 5个Rel家族成员组成。二聚体是其发挥活性的状态，最常见的是p50/p65。所有的Rel蛋白都含有一个保守的氨基端Rel同源区(Rel homology domain，RHD)，RHD的氨基端结构域(N-terminal domain，NTD)和羧基端结构域(C-terminal domain，CTD)包含DNA结合区域和二聚化区域[14]，CTD的核定位区域(nuclear localization signal，NLS)是活化的NF-κB复合物入核所必需的。p65、RelB和c-Rel在RHD的羧基端含有反式激活结构域(transactivation domains，TDs)，而p50和p52不具有TDs，因此不能单独作为转录激活因子[15]，p105和p100可被蛋白酶体切除羧基端IκB样部分形成p50和p52蛋白[16]，使具有活性的p52蛋白发挥转录调控作用[17]。在未受刺激的情况下，NF-κB二聚体与抑制剂蛋白IκB相互作用[13]，所有已知的IκB都包含锚蛋白重复序列(ankyrin repeat domain，ARD)[18]，与NF-κB蛋白RHD相互作用，从而隐藏NLS并抑制其入核[19]。

NF-κB可以被TNF、IL-1等促炎性细胞因子、病毒感染等多种途径激活[20]。经典途径由IL-1R、TNF-R等细胞表面识别受体，级联反应会激活IκB激酶(inhibitor of NF-κB kinase，IKK)复合体，IKK磷酸化IκB后，IκB被SCF (SKP1、CUL1和F-box蛋白)型E3泛素连接酶复合体SCFβ-trCP识别介导IκB的多聚泛素化，IκB被蛋白酶体降解而激活NF-κB复合体，使其暴露NLS后入核[14, 21]并在κB结合位点上结合DNA诱导基因表达[22–24]。IKK由3个亚基组成：其中发挥激酶作用的为IKKα和IKKβ两个亚基是主要的IκB激酶；第3个亚基IKKγ (NF-κB essential modulator，NEMO)没有催化活性，但对其他2个亚基起着关键的调控作用[25]。

病毒感染对细胞中NF-κB激活途径主要有2种(图 1)：经典通路主要由IKKβ和NEMO介导IκBα磷酸化和p65二聚体的入核。TNF是功能研究得较为透彻的激活因子，它与受体结合并招募TNF受体相关死亡结构域(TNF-associated receptor death domain，TRADD)蛋白，TRADD与TNF受体相关因子2 (TNF receptor-associated factor 2，TRAF2)结合，后者招募NF-κB诱导激酶(NF-κB-inducible kinas，NIK)[26]。相反，非典型途径依赖于IKKα介导的与RelB相关的p100蛋白磷酸化，导致p100的加工并形成p52/RelB复合物[27]，由TNF家族的指定成员诱导，如CD40配体、B细胞激活因子(B-cell activating factor，BAFF)和淋巴毒素β (lymphotoxin β，LT-β)[28]。

感染的病毒会被先天免疫系统识别，细胞上的TLR识别PAMPs也会激活NF-κB，产生促炎性细胞因子，激活抗原递呈细胞，并在T细胞内激活获得性免疫反应[29]，通过骨髓分化因子88 (myeloid differentiation factor 88，MyD88)或TRIF激活的通路依赖途径，或两者同时激活NF-κB[30]。活化的T细胞，反过来，也可引发NF-κB激活抗原递呈细胞[31]。在B细胞生长和发育过程中，BAFF诱导p100形成p52的过程依赖于BAFFR和NIK，而不是IKK复合体[32]。dsRNA依赖的蛋白激酶R (double-stranded RNA-dependent protein kinase，PKR)和IKKα之间的相互作用，以及PKR和P65的共定位等现象[33]，提示PKR可能通过调节其磷酸化和入核以促进NF-κB的活化。

PAMPs识别后引起NF-κB等信号通路的激活，最终产生的IFN分泌到胞外，与其他细胞表面受体结合，并通过JAK-STAT (janus tyrosine kinase-signal converter and activator of transcription，JAK-STAT)通路启动级联信号传导，这也是炎症反应关键细胞信号途径之一，从而导致数以百计的IFN刺激基因(IFN-stimulated genes，ISGs)的转录[34]。

JAK属于一个约130 kDa的非受体蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinases，TYKs)家族成员，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成[35]，不同的基因编码7种STAT蛋白[36–37]。2个JAK相互靠近引起反式磷酸化而激活，激活的JAKs随后磷酸化下游的靶点STATs，其羧基端附近有1个被JAKs磷酸化的保守酪氨酸残基，与SH2结构域相互作用二聚化。磷酸化的STATs依赖于核输入蛋白α-5和Ran蛋白入核途径进入细胞核激活或抑制靶基因的转录。

病毒感染引起多种细胞产生的IFN是JAK-STAT通路重要的调控因子。Ⅰ型和Ⅱ型IFN与不同的受体结合激活不同的基因，IFN-α激活JAK1和TYK2，然后磷酸化STAT1和STAT2，磷酸化的STATs结合IRF9/p48，形成异源三聚体IFN基因刺激因子3 (IFN-stimulated gene factor 3，ISGF3)复合体[38]，入核后在细胞核与IFN刺激反应元件(IFN-stimulated response elements，ISRE)结合启动多个ISGs的转录，作用于病毒感染和复制的不同阶段，限制病毒扩散，从而有效清除入侵的病毒。IFN-γ与其受体结合激活JAK1和JAK2，导致STAT1磷酸化，但STAT2不发生磷酸化，而磷酸化的STAT1与GAF-AAF复合体相结合，易位到细胞核，与IFN-γ诱导基因中的GAS结合[39]。

此外，一些其他的效应蛋白被鉴定与JAK-STAT信号有关，如STAMs、STATIP和SH2B信号蛋白家族(SH2-B、LNK和APS)。STAMs是具有保守的VHS和SH3结构域的配体，促进特定靶基因的转录激活[36]。JAK-STAT通路受3类负调控因子的严格调控：SOCS、PIAS和PTPs。SOCS是细胞因子信号抑制物，使JAK-STAT通路形成负反馈调控：STATs的激活刺激SOCS转录，产生的SOCS蛋白的SH2结构域与磷酸化的JAK结合，直接抑制JAKs的激酶结构域，从而关闭JAK-STAT通路[40]；PIAS蛋白与E2结合酶Ubc9作用，并与E3连接酶作用介导SUMO降解，是STATs转录激活的抑制蛋白[41]；PTPs是蛋白酪氨酸磷酸酶，可以逆转JAKs的活性。

炎症小体为PAMPs或DAMPs信号后组装的多聚蛋白复合物[42–43]，最后形成的多蛋白信号转导平台，在调节先天免疫和炎症反应中发挥着重要作用。炎症小体有目前研究最广泛的核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 (nucleotide- binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)以及NLRC4、IFI16、RIG-I和AIM2等[44]。NLRP3在已知的炎症小体中具有很重要的地位，在其形成后caspase-1被激活，切割pro-IL-1β和pro-IL-18，同时切割pro-GSDMD并使其在细胞膜上打孔允许IL-1β和IL-18、IL-1α和HMGB1分泌到细胞外[45]。过量的IL-1β可以通过激活不同的信号通路诱导炎症反应，促进IL-6、TNF、IFN-α以及IFN-β等大量的细胞因子释放，产生“炎症因子风暴”，导致急性炎症性疾病。MyD88介导的TLR4信号可以通过非转录机制在NLRP3基础表达水平上快速启动NLRP3炎症小体[46]，进一步加强与NF-κB信号通路之间的联系。

NLRP3炎症小体形成的复合体结构非常复杂，由感应蛋白NLRP3、衔接蛋白ASC和效应蛋白caspase 1组成(图 2)。NLRP3是一种由三部分组成的蛋白，包含一个氨基端热蛋白结构域(pyrin domain，PYD)、一个中心NACHT结构域和一个羧基端富含亮氨酸重复(leucine-rich repeat，LRR)结构域，NACHT结构域具有ATP酶活性，对于发挥其功能至关重要[47]。ASC有2个蛋白质相互作用域，氨基端的PYD和羧基端的caspase募集结构域(caspase recruitment domain，CARD)，因此也被称为PYCARD[44]。全长的caspase 1由氨基端CARD、大亚基催化结构域(p20)和羧基端小亚基催化结构域(p10)组成[48]。

NLRP3炎症小体作为炎症反应的一个重要过程，因此必须受到严格的调控，包括多个上游信号，其中大多数并不是相互排斥的，包括K+或Cl–的外流、Ca2+信号、活性氧(ROS)、溶酶体破坏、线粒体功能障碍、代谢变化和反式高尔基体分解等[49]。首先PRRs识别各种PAMPs或通过细胞因子激活NF-κB，上调NLRP3、pro-IL-1β、pro-IL-18的表达[50]，此过程还会形成多个NLRP3的翻译后修饰(posttranslational modifications，PTMs)，包括泛素化、磷酸化和乙酰化，可稳定NLRP3的活性与功能；随后激活炎症小体的形成，NLRP3通过NACHT结构域之间相互作用并募集ASC形成寡聚体。组装的ASC通过CARD-CARD相互作用募集pro-caspase 1，并诱导pro-caspase 1的自我切割活化并作用于pro-IL-1β和pro-IL-18[51]，产生成熟且具有生物活性的IL-1β和IL-18。ASC聚集的caspase 1在p20和p10之间的连接处(interdomain linker，IDL)自我切割，形成CARD和p20的p33复合体，但该复合体仍与ASC结合并具有蛋白水解的活性[52]。进一步在CARD和p20之间的连接处(CARD domain linker，CDL)切割后会从ASC释放p20/p10异源四聚体。释放的p20/ p10异源四聚体在细胞中不稳定，因此，终止其蛋白酶活性[48]。NLRP3炎性小体特有的核心成分NIMA相关激酶7 (never in mitosis gene A-related kinase 7, NEK7)是其必不可少的组成部分[53]。

病毒基因组编码能力有限，因此会利用细胞促进其基因组的复制并产生子代病毒粒子，并进化出许多策略诱导宿主细胞DNA损伤反应，通过劫持和操纵细胞复制和修复过程，选择性地利用或放弃细胞不同机制来完成它们的生命周期(图 3)。对病毒及其如何与细胞相互作用过程的研究，很多科学家为基础生物学和致病机制的研究提供了开创性的见解。

病毒拥有IFN-α和IFN-β的逃逸系统，一些较小的病毒中可能与单个或多个病毒基因的功能有关。具有IFN逃逸功能的蛋白如：A和B型流感病毒的NS1蛋白[54]、埃博拉病毒的VP35蛋白[55]、裂谷热病毒的NSs蛋白[56]、尼帕病毒的V、W和C蛋白、新城疫病毒的V蛋白[57]。痘病毒至少编码4种抑制IFN-α和IFN-β的基因产物，并且也可抑制产生IFN-γ的细胞。此外，2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)通过促进自噬抑制宿主细胞I型IFN的产生[58]。cGAS-STING- NLRP3通路在DNA病毒感染和胞质DNA刺激时，促进NLRP3炎症小体激活和IL-1β分泌[59]。最近的研究表明，IFI16是流感病毒感染的抗病毒先天免疫应答中RIG-I信号传导的关键调节因子，凸显其在RLR介导的对IAV和其他RNA病毒的先天免疫应答中的作用，提示其可能作为新的调节抗病毒反应的策略[60]。

单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus 1，HSV-1)是疱疹病毒科α病毒亚科成员，是一种有包膜的双链DNA病毒，主要感染上皮细胞或粘膜细胞，然后在感觉神经元潜伏感染，引起皮肤疱疹、单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)、口腔溃疡、脑炎等人类多种重大疾病[61]。

HSV-1的VP22蛋白抑制AIM2依赖的炎症小体激活，因此HSV-1感染巨噬细胞主要诱导AIM2炎症小体激活[62]。宿主对HSV-1感染的早期应答诱导NLRP3、NLRP12和IFI16炎性小体以及caspase-1激活和IL-1β的产生，导致损伤性的炎症反应。而HSV-1已经进化出免疫逃逸机制，从而关闭这些应答，逃避有害的炎症反应[63]。

卡波西肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)是一种双链DNA病毒，已被国际癌症研究机构(IARC)列为I类致癌病毒。感染并持续存在于哺乳动物B淋巴细胞和内皮细胞中，并能在被感染的宿主中诱导多发性肉瘤、淋巴瘤和多中心型Castleman氏病(multicentric Castleman’s disease，MCD)相关的浆母细胞淋巴瘤[64]。

KSHV感染人类单核细胞可上调TLR-3、IFN-β、CCL2和CXCL10转录[65]。其DNA可以激活IFI16，促进IFI16-ASC-pro-caspase-1-炎症小体的组装从而激活caspase-1[66]，产生具有促肿瘤作用的IL-1β和IL-18。KSHV编码4种与细胞IRFs同源的vIRFs，以逃逸宿主的炎症反应，vIRFs抑制TLR3介导的IFN启动子的激活，作为细胞IFN应答的负调控因子抑制下游炎症因子的表达[67]。其编码的miRNA、miR-K12-9和miR-K12-5通过抑制IRAK1和MyD88蛋白的表达来调控TLR/IL-1R信号[68–69]。KSHV已经与宿主免疫系统形成一种平衡，以限制其识别能力，并确保其在感染后的长期存活。

汉坦病毒(Hantavirus，HTNV)是一种单股负链RNA病毒，属于布尼亚病毒科，作为广泛出现的人畜共患病原体，死亡率高，受到了全世界的关注，已成为全球关注的公共卫生问题[70]。该病毒会引起人类两种疾病：汉坦病毒肺综合征(HPS)和汉坦病毒肾综合征出血热(HFRS)[71]。

HTNV感染后立即诱导AKT磷酸化和NF-κB通路的激活，促进细胞因子/趋化因子和粘附分子的表达[72]。HTNV的核衣壳蛋白(nucleocapsid protein，NP)能抑制TNF-α诱导的NF-κB激活以及内源性p65的激活[73]。TLR4介导的IRF3和NF-κB的激活可能通过MyD88独立信号通路，在宿主抗HTNV感染的抗病毒免疫中发挥重要作用[74]。而微小RNA-146a (microRNA- 146a，miR-146a)对HTNV诱导的促炎性细胞因子具有负调控作用，从而有助于病毒的复制，表明miR-146a可能作为一种新的治疗HTNV感染的靶点。

寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)是黄病毒科黄病毒属中的一种虫媒RNA病毒[75]。主要通过蚊子叮咬传播给人类，但也可以通过母婴传播、性传播和血液传播，并引起多种疾病，包括成年人的Guillain-Barré综合征、新生婴儿的小头症以及脑膜炎、急性骨髓炎等并发症[76]。

然而，先天免疫应答在ZIKV感染中的作用是有争议的。一些研究报道了胎盘巨噬细胞和原代人滋养层细胞分别产生Ⅰ型和Ⅲ型IFN来限制ZIKV感染的能力，并伴随着几种抗病毒基因的表达[77–79]。相反，Kumar等在体外观察到在ZIKV感染的细胞中IFN和ISG表达受到强烈抑制，而Ⅰ型和Ⅲ型IFN信号显著降低[80]。Colavita等进一步证实，ZIKV不能诱导Ⅰ型和Ⅲ型IFN，但能够激活Ⅱ型IFN，并产生大量IL-6、IL-8和IL-9等促炎性细胞因子[81]。最近对哺乳动物细胞的研究表明，ZIKV的NS5蛋白能够选择性激活IFN-γ，同时对Ⅰ型和Ⅲ型IFN具有抑制作用。因此，ZIKV对IFN-γ信号的选择性激活也可能影响其他IFN-γ调节的免疫功能，例如巨噬细胞激活和Th1反应[82–83]。

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)属于黄病毒科丙型肝炎病毒属，是一种约9.6 kb的单股正链RNA病毒，是一种小型囊膜RNA病毒，通常会导致进行性肝病，从慢性炎症恶化为纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌[84]。

HCV诱导炎症的机制包括PAMPs、炎症小体激活、肝内炎症级联反应以及氧化和内质网应激。肝细胞中持续的HCV复制导致过度的炎症和趋化因子的产生，而过多的炎性细胞因子进一步引起肝脏炎症，最终加剧组织损伤并引起肝脏疾病[85]。HCV感染过程中的炎症取决于HCV RNA和蛋白成分与PRRs和其他宿主细胞结构的相互作用，诱导促炎性细胞因子和趋化因子的产生，进而激活下游免疫系统和炎症相关的信号转导途径。例如，TLR3识别HCV复制过程中产生的双链RNA并激活，导致IL-8、CCL5、MIP-1和CXCL10大量释放[86]。HCV的感染也可以通过巨噬细胞通过网格蛋白介导的内吞作用，激活MyD88介导的TLR7信号通路，诱导pro-IL-1β mRNA的表达[87]。此外，TLR2和HCV核心蛋白或NS3蛋白之间相互作用激活TLR2特异性炎症通路[88]。E2与CD81的结合可能通过激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)[89]诱导CCL5的分泌。NS5A特异性激活肝细胞和B细胞TLR4基因的启动子，从而激活MyD88-IRF3的信号转导级联，并刺激NF-κB介导的IFN-β和IL-6分泌[90]。NS5B在小鼠肝脏和人肝细胞中的瞬时表达催化了miRNA的产生，这些miRNA通过TBK 1、IRF3和NF-κB激活先天免疫信号，并最终诱导IFN和炎性细胞因子的产生[91]。HCV核心蛋白与多数肝脏疾病有关，在人肝细胞中激活信号传导和STAT3引起免疫激活、炎症和肿瘤[92]。

毫无疑问，了解每种信号通路如何影响不同信号通路以及如何受不同信号通路影响，将为病毒感染调节免疫应答提供重要的见解。近些年来对炎症小体的研究发现，很多RNA病毒也可以诱导NLRP3炎症小体激活，如IAV[93]、水泡性口炎病毒(VSV)、脑心肌炎病毒(EMCV)[94]、麻疹病毒(MV)[95]、西尼罗河病毒(WNV)[96]、狂犬病病毒(RV)[97]、HCV[87]、登革病毒(DENV)[98]等。一些DNA病毒也调节NLRP3炎症小体的激活，如腺病毒(AdV)[99]和HSV-1[100]。抗病毒炎性细胞因子的激活招募免疫细胞到病毒感染部位，以控制病毒的扩散，并启动对病毒感染的适应性免疫反应。在病毒感染的情况下，最具特征的PAMPs便是病毒基因组本身或病毒在宿主细胞复制周期中产生的病毒核酸，如单/双链RNA转录本或DNA。

NF-κB在多种病理过程中起着重要作用，具有重要的医药学意义，对疾病的背景和特异性信号机制的研究，将为靶向治疗提供精准靶标。例如，IKK抑制剂正在研究用于治疗炎症性疾病和癌症，中药中酚类化合物具有IKKβ的功能，是一种很有前景的心血管疾病预防药物[101]。HIV-1基因上游的LTR序列可以结合NF-κB p65/p50蛋白，NF-κB通路或PKC通路的激活会活化HIV-1的LTR，促进HIV的转录激活[102]，研究表明，SAMHD1可以抑制NF-κB通路的激活，从而调控HIV-1感染的激活[103]。SAMHD1在下调先天免疫应答中的功能和机制，提示其可能是控制病毒感染和自身免疫疾病的潜在治疗靶点[104]。已有多项研究表明，许多疾病组织产生的促炎性细胞因子和趋化因子也依赖于NF-κB，如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)患者的成纤维细胞样滑膜细胞[105]、人类动脉粥样硬化斑块[106]等。这些研究证实了NF-κB在炎症开始时诱导促炎性细胞因子的作用，也显示NF-κB在炎症消退的过程中抗炎基因表达和诱导白细胞凋亡中的作用。病毒复制过程中激活PKR并诱导其二聚化、磷酸化和真核翻译起始因子2α (eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)激酶的激活[107]，使细胞和病毒蛋白的翻译过程不能有效地进行，病毒感染或细胞应激也可以通过内源性基因产物PKR激活蛋白(PKR-activating protein，PACT)，激活PKR从而调控NF-κB的活化。

JAK和STAT抑制策略都是转化医学靶向治疗方法之一，鲁索替尼(ruxolitinib)会抑制JAK-STAT信号传导途径，这是第一个被批准的JAK1和JAK2抑制剂[108]。最新的数据表明，COVID-19的免疫特征为过度炎症，进入ICU的危重患者体内IL-2、IL-7、IL-10、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)、干扰素诱导蛋白10 (interferon-inducible protein 10，IP-10)、单核细胞趋化蛋白1 (monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白1A (macrophage inflammatory protein 1A，MIP-1A)和TNF-α均呈现较高水平[109]。病毒感染引起的炎症反应一方面发挥抗病毒作用，而另一方面过度的炎症反应，如严重呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)等感染会产生“炎症因子风暴”[110]，巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼(tofacitinib)等JAK抑制剂治疗COVID-19引起的炎症因子风暴正处于临床研究[108]。乙酰转移酶KAT5被发现在DNA病毒感染后将cGAS的氨基端乙酰化，导致cGAS与病毒DNA的亲和力更强，促进抗病毒反应[111]。这些研究解释了抗病毒反应的微妙调控机制，操纵这些机制有助于开发治疗传染性和炎症性疾病的新疗法。总之，病毒在宿主细胞中的复制伴随着宿主与病毒相关组分之间广泛而复杂的相互作用，最终导致信号转导途径失衡，导致过度炎症反应，进一步加剧病情的发展。因此，炎症反应好似一把“双刃剑”，在抵抗病毒感染的同时，又可能给机体带来严重的病理损伤。

虽然目前对于炎症反应调控的研究已经取得了巨大的进展，但对于调控网络信号如何影响炎症反应仍有很多需要探索，因为接头分子可能与不同的信号通路相互联系。因此，进一步证实更多机制的研究方法也显得更加迫切。对炎症反应的探索越来越清晰，新的技术将更精确地说明许多潜在机制之间的生物学相关性。这些工作需要仔细分析相关信号成分，并识别通路间或通路内需要的蛋白质功能和相互作用。例如，对RIP1作为支架蛋白和激酶的不同功能的描述，使得该蛋白在NF-κB和凋亡信号通路中的功能可以独立探索。其他蛋白质也有类似的多种功能，但对于它们功能和相互作用的探索仍需更多的研究进行验证。

人们对在不同病毒感染引起的炎症反应进行了广泛的研究，然而，对于相关基因如何特异性发挥其功能还只是刚刚开始。除了IκB和NF-κB亚基之间的功能差异，JAK-STAT的激活，NLRP3等炎症小体的组装之外，其他平行信号通路如cGAS-STING等同时通过多种机制促进炎症反应。特别是在动态启动子调控的研究中，转录因子的协同与拮抗作用，对炎症信号转导中的作用都是必要的。随着技术的进步，结合精确的遗传和生物学分析，可能为长期存在的基因如何调节多种细胞和生物体反应的问题提供开创性的答案。在过去大量科研工作的基础上，未来会有令人兴奋的新发现，进一步提高对炎症反应和其他关键的生理和疾病调节因子之间复杂相互作用的理解。