神经内分泌肿瘤常见于胃、肠、胰腺等消化系统器官，由于早期诊断比率偏低，规范化的病理诊断对患者的治疗至关重要，一直受到病理学界的广泛关注。衡道病理有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院荣誉教授、上海衡道医学病理诊断中心首席执业专家朱雄增教授为大家带来「神经内分泌肿瘤体系化课程」，第三讲的内容为《消化道神经内分泌肿瘤——胰腺与肝胆》。

为了方便大家更好地学习，我们已经在研习社上线了朱教授此次体系化课程相应的内容， 还专门邀请了撰稿老师针对此次朱教授的体系化课程整理了配套的学习笔记，今天为您带来的是第三讲的笔记整理。

 1 胰腺神经内分泌肿瘤总论

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNEN）是一组由明显神经内分泌分化，表达突触素和常表达嗜铬颗粒蛋白A的肿瘤，包括分化好的NET和分化差的NEC，依据有无副瘤综合征又可分为非功能性和功能性两大类。 临床上： PanNEN少见，约占所有胰腺肿瘤的5-10%。可发生于任何年龄，大多30-60岁，无性别差异。PanNET分为功能性和非功能性两大类，功能性（症状性）NET包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、 VIP瘤和高血糖素瘤，其他少见的肿瘤可分泌5-HT、ACTH、GHRH、PTHrP和CCK。PanNEC缺乏PanNET的相关综合征（如MEN1或VHL综合征）。现有证据表明PanNEC与其他部位NEC一样，只能用以铂类为基础的化学治疗。 病理学： 绝大多数是分化好的PanNET，而PanNEC极为罕见，后者仅占所有PanNEN的2-3%。分子水平：PanNET大多存在MEN1、DAXX和ATRX突变，而PanNEC存在TP53和RB/p16通路失活（RB突变或p16失表达）突变，缺乏PanNET中MEN1, DAXX和ATRX突变或胰腺导管癌中KRAS和SMAD4突变。  

图1 正常胰腺

图2 胰岛中主要内分泌细胞分布

图3 胰腺神经内分泌肿瘤简介

1.1 胰腺神经内分泌微腺瘤

在胰腺，＜0.5cm的无功能（无症状）PanNET常在尸检或其他无关疾病手术时偶尔发现，称为胰腺神经内分泌微腺瘤，该肿瘤至今未发现有恶性行为，一般被接受为良性肿瘤。 微腺瘤与大的非肿瘤性胰岛区别在于微腺瘤常有薄层纤维包膜，多肽细胞类型的比例和分布不同于正常胰岛，即α细胞和PP细胞明显增多，而β细胞缺乏或显著减少。

图4 胰腺微腺瘤

图5 胰腺微腺瘤的鉴别诊断

1.2 无功能性胰腺神经内分泌瘤（Non-functioning pancreatic neuroendocrine tumour, NF-PanNET）

NF-PanNET是一种由肿瘤细胞异常分泌激素或生物胺，而患者无副瘤综合征的无功能高分化PanNEN。＜5mm的NF-PanNET称为胰腺神经内分泌微腺瘤，多灶性微腺瘤为MEN1的一个常见表现型。NF-PanNET的平均直径2-5cm，镜下形态与其他部位高分化NEN相似手术切除NF-PanNET后的5年和10年生存率分别为65-80%和45-68%。

图6 免疫组化有一定帮助，例如ATRX和DAXX，反映端粒长度，在28%胰腺NEN丢失，在转移性pNEN提高，达52%，不会出现在NEC中，可用于鉴别诊断。奥曲肽受体SSTR2和SSTR5，在NET G1-2中表达高，并且与靶向治疗反应相关。

1.3功能性胰腺神经内分泌肿瘤

图7 胰腺神经内分泌综合征特点

胃泌素瘤（Gastrinoma）

胃泌素瘤是一种分泌胃泌素的G细胞组成的功能性NET，由于不受控制分泌胃泌素而引起Zolliger-Ellison综合征（ZES）。常见于十二指肠，尤其MEN1患者，少数发生于胰腺（占所有胰腺NET的4-8%），高峰年龄50-60岁，无性别差异。临床表现为十二指肠溃疡和/或胃-食管反流病。大体上，肿瘤较大，平均直径3.8cm；镜下，肿瘤常表现为小梁状或腺性结构；IHC显示胃泌素阳性（常为灶性）。约60%胰腺胃泌素瘤坏死淋巴结转移，也可发生肝转移，预后差。

图8 胃泌素瘤及胃泌素蛋白表达

胰岛素瘤（Insulinoma）

胰岛素瘤是一种分泌胰岛素细胞组成的功能性NET，由于不受控制分泌胰岛素而引起低血糖综合征。胰岛素瘤是最常见的功能性NEN（占所有PanNET4-20%），高峰年龄50-60岁，女性稍多。临床表现为虚弱、乏力、一过性意识模糊和低血糖休克；空腹血糖＜40mg/dL；给予葡萄糖后症状减轻。大体上，大多数肿瘤（80%）较小（1-2cm）；镜下，肿瘤以小梁状或实性生长为主，间质可有特征性胰岛淀粉样多肽（IAPP）沉积；IHC显示胰岛素阳性。手术切除后预后极好，尤其肿瘤＜2cm。

图9 胰腺胰岛素瘤

胰高血糖素瘤（Glucagonoma）

胰高血糖素瘤是一种分泌胰高血糖素的功能性NET，由于不受控制分泌胰高血糖素而引胰高血糖素瘤综合征。胰高血糖素瘤少见（占所有胰腺NET的1-2%），平均年龄52.5岁，女性稍多（M:F=0.8:1）。临床表现为皮肤坏死松解性游走性红斑、糖尿病和体重减轻。大体上，肿瘤较大，最大直径3-7cm；镜下，瘤细胞密集排列成小梁状，无分化差的形态学，但可进展为NET，G3；IHC显示瘤细胞胰高血糖素阳性，此外，常表达PP。预后很差。

图10 胰高血糖素瘤及免疫组化达

胰高血糖素细胞增生和肿瘤（Glucagon cell hyperplasia andneoplasia, GCHN）

GCHN是一种由GCGR基因胚系突变引起的常染色体隐性遗传性疾病，表现为胰岛的胰高血糖细胞增生和肿瘤形成。GCHN极为少见至今报告仅10例，年龄范围25-68岁，无性别差异。临床上无胰高血糖素瘤综合征的症状，常因腹部不适而行影像学检查发现胰腺多个肿瘤和血清胰高血糖素增高而做出诊断。大体上，胰腺大小正常；镜下，正常和增生胰岛细胞随机分布于微腺瘤之间，偶可有较大肿瘤；IHC显示胰岛微腺瘤和大肿瘤几乎只表达胰高血糖素，而增生胰岛细胞表达胰高血糖素远比胰岛素、生长抑素和PP多。

图11 胰高血糖素细胞增生和肿瘤

VIP瘤（VIPoma）

VIP瘤是一种分泌血管活性肠肽（VIP）的功能性NET，由于不受控制分泌VIP而引起WDHA综合征。VIP瘤少见（占所有胰腺NET的0.6-1.5% ），肿瘤好发于胰体或胰尾（70%），少数（尤其儿童）可发生于胰外的肾上腺和交感神经节。临床表现为水性腹泻、低血钾、盐酸过少/缺乏和酸中毒。大体上，肿瘤较大，平均直径4.5-5.3cm；镜下，瘤细胞排列成实性、小梁状或小管腺泡状；IHC显示瘤细胞VIP散在阳性，此外，常表达PP。约50-80%在诊断时已发生转移，大多转移至肝脏，预后较差。

图12 VIP瘤及免疫组化表达

生长抑素瘤（Samatostatinoma）

生长抑素瘤是一种分泌生长抑素的D细胞组成的功能性NET，由于不受控制分泌生长抑素而引起生长抑素瘤综合征。生长抑素瘤位于胰腺任何部位，但约2/3位于胰头，平均年龄55岁，女性稍多。临床上表现为糖尿病/葡萄糖耐受不良、胆石症和腹泻/脂肪泻。大体上，肿瘤体积大，平均直径5-6cm；镜下，肿瘤排列成小管腺样，腺腔内可有砂砾体性钙化，也可排列成小梁状、实性和腺泡状；IHC显示瘤细胞表达生长抑素，常散在表达PP。预后较差。 需注意的是分泌生长抑素的D细胞肿瘤更常见于壶腹部和十二指肠，如缺乏生长抑素瘤综合征，不能诊断为生长抑素瘤，而应诊断为分泌生长抑素NET。

图13 生长抑素瘤及免疫组化表达

分泌ACTH神经内分泌肿瘤（ACTH-producing neuroendocrine tumor）

分泌ACTH神经内分泌瘤是一种分泌ACTH的功能性NET，导致Cushing综合征。胰腺分泌ACTH神经内分泌瘤非常少见，好发于年轻和中年女性（M:F=0.5:1）。临床上表现为向心性肥胖、满月脸、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。大体上，肿瘤平均大小为4.8cm；镜下，瘤细胞排列成实性巢状、小梁状或假腺样；IHC显示瘤细胞表达ACTH和/或ACTH相关多肽激素（POMC, MSH, β-内啡肽、met-脑啡肽）。预后较差。

图14 分泌ACTH神经内分泌肿瘤及免疫组化表达

分泌5-羟色胺神经内分泌肿瘤（seratonin-producing neuroendocrine tumor）

分泌5-羟色胺神经内分泌瘤是一种由表达5-羟色胺细胞组成的NET，有些病例（通常发生肝转移后）可有类癌综合征。胰腺分泌5-羟色胺神经内分泌瘤极罕见，女性多见，有功能和无功能肿瘤的发病年龄分别为41岁和56岁。有类癌综合征的临床表现为腹痛、腹泻、体重减轻和面色潮红。大体上，功能性肿瘤比无功能性肿瘤大，分别为5.2cm和4.2cm;镜下，肿瘤细胞排列成小梁状，少数为实性巢状，间质常有明显硬化；IHC显示瘤细胞表达5-羟色胺和VMAT2。功能性肿瘤的预后比无功能性肿瘤，因前者几乎都有转移。

图15 分泌5-羟色胺神经内分泌瘤及免疫组化表达

1.4 胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma, PanNEC）

PanNEC是一种具有神经内分泌分化的高度恶性上皮性肿瘤。PanMEC非常少见，好发于50-60岁，男性稍多。临床表现为背痛、黄疸和/或腹部非特异性症状，无明显激素综合征，也无PanNET的相关综合征（如MEN1或VHL综合征）。大体上，肿瘤体积较大，平均4cm，常有出血和坏死；镜下，肿瘤与其他部位相似，但LCNEC更为常见（60%）；IHC显示瘤细胞表达Syn和CD56，灶性表达CgA，此外，可异常表达p53，而RB1表达丢失，也不表达SSTR2和SSTR5。90%以上患者在诊断时已发生转移，预后差，2年生存率＜25%。

图16 胰腺小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌，HE

图17 胰腺神经内分泌癌的免疫组化

1.5胰腺混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（Pancreatic neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm, MiNEN）

胰腺与其他部位MiNEN的诊断标准相同，神经内分泌和非神经内分泌两种成分均需≥30%。在胰腺，神经内分泌成分大多是PanNEC，而非神经内分泌成分可以是导管癌或腺泡细胞癌。准确区分导管癌或腺泡细胞癌这两种成分与临床治疗和预后判断有重要意义。例如，混合性导管-神经内分泌癌的预后很差，生存期大多＜3年；而混合性腺泡细胞-神经内分泌癌的预后相似于腺泡细胞癌，5年生存率为40%。

图18 胰腺混合性腺泡-神经内分泌癌及免疫组化表达

1.6 PanNEN的预后除了与肿瘤分化程度和分级相关外，下列病理因素与肿瘤预后相关肿瘤大小：

肿瘤＜2cm，预后好，生物学行为属低危。

细胞类型：β 细胞肿瘤性增生而发生的胰岛素瘤，约90%呈惰性经过，常视为良性，局部切除即可治愈；约50-70%其他功能性或非功能性NET，在疾病经过中，局部复发或转移，尤其胰高血糖素瘤侵袭性最强。

肿瘤性坏死、神经和血管侵犯、胰腺外侵犯、手术切缘阳性以及淋巴结和远处转移，均为预后不良因素。

1.7 PanNEN的WHO分类的临床意义

在PanNEN中，绝大多数是分化好的PanNET，而PanNEC极为罕见，后者仅占所有PanNEN的2-3%。PanNEC在分子水平上存在TP53和RB/p16通路失活（RB突变或p16失表达），缺乏PanNET中MEN1, DAXX和ATRX突变或胰腺导管癌中KRAS和SMAD4突变；PanNEC也缺乏PanNET的相关综合征（如MEN1或VHL综合征）。现有证据表明PanNEC与其他部位NEC一样，只能用以铂类为基础的化学治疗。   PanNET G3的提出有重要临床意义，这一肿瘤虽然增殖活性高，但具有PanNET G1和G2的临床、组织形态、免疫表型和遗传学特点，常发生于PanNETG1/2的复发或转移病例中，而预后稍差。因此，需按PanNET而不是PanNEC的治疗方案处理。如肿瘤表达SSTR2A，患者应用生长抑素类似物长效奥曲肽或兰瑞肽可获益。甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）的免疫组化表达或启动子甲基化状态能预测肿瘤对替莫唑胺肿瘤的敏感性。舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司也能显著提高患者生存期。病理诊断时必须准确讲这组肿瘤与PanNEC区分开来。   非功能性PanNET除需与PanNEC鉴别外，还常需与胰腺其他肿瘤（包括腺泡细胞癌、胰母细胞瘤、实性假乳头状肿瘤和导管腺癌）鉴别，尤其在小活检标本时，这些肿瘤可以局灶性表达Syn，偶尔还可表达CgA和CD56，需结合临床和其他病理特点做出正确诊断和分型。 非功能性PanNET的预后判断也非常重要，目前能常规应用于临床的指标有：肿瘤大小、浸润范围（包括脉管、神经和胰腺外侵犯）、肿瘤性坏死、病理分级和临床分期、核分裂数和Ki67指数。有些预后指标尚不能常规应用，如提示预后不良免疫组化指标（PTEN或PR丢失，CK19、KIT、p27表达或CD44过表达），FCM检测到异倍体以及分子遗传学指标（1p, 3p, 6q, 17p, 22q和LOH等）。

1.8 遗传性综合征相关PanNET

多发性内分泌肿瘤1型（Multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1）：chr11q13上MEN1基因失活突变导致多部位内分泌功能异常和肿瘤，包括甲状旁腺功能亢进（≥90%）、胰腺和十二指肠NET（30-70%）和垂体前叶腺瘤（30-40%）；在胰腺多见于胰岛素瘤和胃泌素瘤，也常见于NF-NET。

VHL综合征（von Hippel-Lindau syndrome, VHL）：chr3p25.3上VHL基因胚系突变导致视网膜和CNS血管母细胞瘤、肾细胞癌和肾囊肿、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、胰腺NET和浆液性囊腺瘤等；约10%患者在胰腺有NET，大多为NF-NET。

神经纤维瘤病1型（Neurofibromatosis type1,NF1）和结节性硬化复合征（Tuberous sclerosis complex, TSC ）：偶尔可以发生胰腺NET。

胰高血糖素细胞增生和肿瘤（Glucagon cell hyperplasia and neoplasia， GCHN）：由GCGR胚系突变引起的常染色体隐性遗传性疾病，表现为胰岛的胰高血糖细胞增生和肿瘤形成。

 2 肝神经内分泌肿瘤

肝NEN是一组形态学和免疫表型具有神经内分泌分化特征的上皮性肿瘤，包括分化好的NET、分化差的NEC和MiNEN（NEN合并肝细胞癌／胆管细胞癌）。 肝的原发性NEN非常罕见，仅占肝脏原发肿瘤0.5%，绝大多数为转移性； 在诊断原发性肝NEN之前首先需排除转移性NEN； 肝NEN术后如近期出现肝外病灶应视为转移性，而非原发性。 肿瘤可发生于肝脏任何部位，部分病例与肝门部大胆管相关，类似肝外胆管原发，临床上常表现为偶然发现的单个肿块。 病理形态与消化系统其它部位NEN相同。

图19 肝神经内分泌肿瘤

 3 胆囊和胆管神经内分泌肿瘤

胆囊和胆管NEN非常罕见，其中胆囊NEN相对比胆管NEN多见，在胆囊NEC显著比NET多，肝外胆管NEN大多位于远端胆总管。 胆囊和胆管NEN好发于中老年，女性稍多。 大体上，肿瘤位于黏膜下，呈结节状或息肉样； 镜下，NET排列成实性巢状、小梁状和小管状，有些NET（尤其VHL相关NET）的胞浆透明； NEC可为小细胞型或大细胞型，形态学与其他部位相同，至少1/3NEC伴有腺癌（MiNEN） 胆囊和胆管NET的预后与胃肠道其他部位相似，肝外胆管NET预后比胆囊NET好（10年生存率分别为80%和38%），NEC的预后很差，5年和10年生存率分别为20%和0%。

图20 胆囊和胆管神经内分泌肿瘤