肾细胞癌是一种异质性癌症，由越来越多的独特亚型组成，每种亚型都有自己的细胞和肿瘤行为。遗传性肾细胞癌仅占所有类型肿瘤病例的5%，其研究已经阐明了亚型特异性肿瘤发生机制，这些机制也可以应用于其散发的对应物。本综述将重点研究遗传性肾细胞癌的主要形式及其导致其肿瘤发生的遗传改变，包括von Hippel Lindau综合征、遗传性状肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷性肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌、BRCA相关蛋白1肿瘤易感综合征、结节性硬化症、Birt-Hogg-Dubé综合征和易位RCC。本综述中描述的肿瘤发生机制开始通过利用新的靶点以亚型特异性方式治疗肾细胞癌来开发。

肾细胞癌 （RCC） 在全球范围内每年的发病率为 ~400，000 例新发病例。遗憾的是，约5/12的患者出现或发生转移性疾病，一旦发生转移性疾病，30年总生存率为~40%，RCC显示所有患者的总死亡率为1%-2%[3]。发生RCC的危险因素有明确描述，包括男性、吸烟、肥胖、高血压和慢性肾脏病[4]。已有环境危险因素的报道，包括水污染（如砷污染）、工业溶剂暴露或职业暴露（如三氯乙烯、除草剂、杀虫剂、石棉和硫酸铜）[5，6，24，2022]。需要额外的工作来描述环境因素如何影响遗传性RCC。局部疾病患者通常接受部分或根治性肾切除术治疗，如前所述，其结局优于转移性疾病患者。此外，RCC 不是一个单一的实体，而是一种异质性癌症，根据 5 年世界卫生组织 （WHO） 第 16 版 RCC 分类，现在有 2016 种不同的公认亚型，这比 7 年版本中描述的 种实体有所增加。先前的分类侧重于肿瘤形态学和免疫组织化学;然而，随着每个新版本的发布，在对每种RCC亚型进行分类时，导致肿瘤发生的分子和遗传基础都成为最前沿[]。

独特的遗传改变驱动每个RCC亚型的肿瘤发生。在过去的几十年里，这些已经得到了优雅的阐述，影响了细胞生物学的各个领域，包括氧传感、细胞生长途径以及越来越多的线粒体生物学[8]。这些改变导致亚型之间独特的细胞行为，导致独特的生长速率，代谢和转移潜力。其中许多改变是通过研究遗传性RCC发现的，遗传性RCC仅占所有病例的5%，但遗传性RCC阐明的信息已用于治疗其余95%的散发性RCC[9]。此外，特定的改变为使用个体化药物治疗的独特亚型治疗提供了机会，主要是在转移性情况下。然而，这些改变越来越多地应用于局部疾病，以缩小肿瘤甚至预防新肿瘤[10]。本综述将侧重于遗传性RCC的肿瘤发生，描述更常见形式的遗传性RCC的临床特征，并强调了解RCC亚型的肿瘤发生如何导致新的治疗选择。

2. 冯·希佩尔-林道综合征 （VHL）

2.1. VHL的临床方面

VHL最初在1900年代早期由尤金·冯·希佩尔和阿维德·林道独立描述为常染色体显性遗传性疾病，是最常见的遗传性RCC综合征，影响~1/36，000个体[11，12，13]。然而，直到1990年代及以后，当VHL基因（一种肿瘤抑制基因）定位于3号染色体（3p25-3p26）时，其分子肿瘤发生机制才被描述[14]。大多数 VHL 患者表现为种系突变;然而，~20%有散发性新生突变，VHL突变常见于散发性透明细胞RCC（ccRCC），已有数百种不同染色体3p突变的报道[15，16]。事实上，~70%的散发性RCC病变显示VHL突变，但由于3p染色体上额外的肿瘤抑制基因丢失，肿瘤异质性更高[17，18，19]。此外，值得注意的是，易位事件也可导致VHL[20]。临床上，VHL 病变存在于多个器官系统中，可以是良性的或恶性的。血管母细胞瘤可能出现在肝脏、大脑、脊柱和视网膜中，可能需要手术切除。VHL 患者患嗜铬细胞瘤、副神经节瘤和肾细胞癌（通常为透明细胞 RCC）的风险增加。其他病变包括内耳内淋巴囊肿瘤、经常需要手术切除的胰腺神经内分泌肿瘤，以及男性附睾囊肿或女性宽韧带，尽管其良性性质，但可能导致可能的生育问题。关于VHL的肾脏病变，肾脏可能发展出数千个微观或大的实体或囊性病变，每个病变都具有恶性潜力。初始病变的平均年龄为生命的第4个十年，但许多病变显示得更早[21，22，23，23]。然而，一项研究描述了一个队列，其中初始病变的中位发病年龄为 28 岁，中位预期寿命为 66 岁。此外，他们报告说，与最初出现腹部病变的患者相比，初始出现CNS病变的患者总生存期更差[24]。数值上，VHL肾脏显微镜检查显示，平均有1，000个囊肿具有清晰的细胞内衬（癌前病变）和600多个透明细胞肿瘤，中位年龄为37岁，与最终可能发展为更大的单灶、双灶或多灶RCC相关[25]。VHL的另一个鲜为人知的效果包括增加全身内脏脂肪组织沉积的可能性[26]。

至少存在100个VHL相关病变的终生外显率接近27%[70]。具体而言，在肾脏病变方面，VHL在遗传性RCC疾病中对RCC的外显率最高，终生风险为~28%[30]。关于嗜铬细胞瘤的外显率，~10%的VHL患者发生嗜铬细胞瘤，而只有~29%发生转移性疾病[30，]。

鉴于每种可能的VHL相关病变的穿透性多种多样，已经尝试将临床表型与种系突变类型联系起来。1 型 VHL 突变患嗜铬细胞瘤的风险较低，并且往往具有 VHL 截短突变，而 2A、2B 和 2C 型由错义突变引起，并且患嗜铬细胞瘤的风险较高。事实上，2C型特异性突变只会增加嗜铬细胞瘤的风险，而1型、2A型和2B型血管母细胞瘤的风险更高。2B型和1型错义突变或截短突变的RCC风险最高[17，27，31，32，33，34]。

2.2. VHL肿瘤发生的机制

如前所述，VHL与所有其他形式的遗传性RCC一样，以常染色体显性的方式获得，并遵循Knudson的“两次命中”假说。也就是说，患者出生时第一次命中为VHL的种系突变或3p完全丧失，第二次命中是通过体细胞获得的，随着时间的推移导致特征性VHL病变[22]。影响肿瘤抑制因子PBRM3、BAP1、SETD1的其他2p染色体突变或改变也会发生，进一步促进肿瘤发生[19]。此外，VHL突变可以以马赛克方式发生[35]。VHL患者通常还会获得5q和8q扩增以及9p缺失[36]。在散发性ccRCC中也可见类似的遗传改变，然而，VHL患者的肿瘤异质性通常不那么多样化，在散发性ccRCC的情况下，病变在生命后期发生[19]。

随着VHL的发现，进一步评估了该综合征肿瘤发生的生物学，不仅对VHL的潜在管理，而且对局部和转移性疾病中其他形式的遗传性RCC和散发性肿瘤的潜在管理具有意义。在细胞生物学水平上，VHL编码E3泛素连接酶，并与其他蛋白质一起起作用，包括Elongin B和C，cullin-2和RBX1[37，38，39，40]。值得注意的是，VHL病可能是由VHL相互作用蛋白（如Elongin C）突变引起的，根据WHO，Elongin C现在是其自身的RCC亚型[7，41]。在常氧条件下，转录因子，缺氧诱导因子（HIF）通过氧敏脯氨酰羟化酶（PHD）在脯氨酸残基上羟基化。然后羟基化的HIF被VHL复合物识别，并在赖氨酸残基上与泛素共价标记，标记HIF被蛋白酶体降解。在缺氧期间，这种降解通过抑制PDH而减弱，随后HIF的积聚和活性。值得注意的是，HIF存在两种形式，HIF1α或HIF2α，它们与HIF1β/ARNT形成异二聚体，从而激活HIF转录网络[42，43，44]。一些研究表明，HIF2α是驱动VHL肿瘤发生的主要亚型，因此它推动了一种口服药物的开发，以对抗靶向HIF2α的VHL相关病变（见下文）[18，45]。

HIF升高的功能后果很多，它是VHL肿瘤发生以及散发性和其他形式的遗传性RCC的主要驱动因素。HIF作为一种转录因子，通过增加血小板衍生生长因子β（PDGFβ）的水平来驱动细胞增殖，转化生长因子α（TGF-α）及其受体表皮生长因子受体（EGFR），通过增加血管内皮生长因子（VEGF）的水平来刺激血管生成，并通过增加葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达来增加葡萄糖摄取和有氧糖酵解/Warburg效应[46，47]. 细胞周期控制、细胞凋亡和运动也分别通过细胞周期蛋白D1、p53和CXCR4的变化而改变[48]。此外，VHL病变显示出急剧改变的代谢，因为HIF主动减弱CPT1a的表达，CPT49a是脂肪酸进入线粒体的转运蛋白和线粒体基质中β氧化的限速步骤。因此，HIF活性通过β氧化减弱脂质代谢，从而促进脂质积累，这是ccRCC的诊断性发现，并将肿瘤进一步推向依赖通过糖酵解的Warburg效应生存[9]。由HIF介导的其他Warburg效应变化包括糖酵解酶（PDK，CA-）和促红细胞生成素（EPO）对红细胞生成的表达增加。

其他VHL靶标已通过无偏倚筛选确定，未来的工作需要阐明这些额外靶标在细胞信号传导和翻译后修饰（PTM）（如乙酰化）方面的下游功能后果，以期确定未来的治疗方法[50，51]。例如，VHL最近的附加靶标包括线粒体转录促进蛋白TFAM，其中VHL的功能是稳定TFAM，从而导致线粒体质量增加和蛋白酶LONP1抑制线粒体蛋白水解。已知VHL肿瘤具有低线粒体质量;事实上，通过抑制LONP1来增加线粒体质量可能会改善对全身性药物（如TKI、索拉非尼）的反应，并限制Warburg效应[52]。发现3p染色体上VHL和附近基因的突变可以作为几种形式的RCC（遗传性和散发性）中引起肿瘤发生的首发事件，这为以患者特异性方式的治疗方法打开了大门（见下文）。

2.3. VHL 治疗靶点和治疗策略     

自 1990 年代初首次描述 VHL 以来，VHL 及其相关病变的治疗经历了快速变化。鉴于病变发生的潜在部位众多，需要一种多学科方法来治疗VHL患者。这包括但不限于泌尿科、神经外科、外科肿瘤学、内科肿瘤学、眼科、耳鼻喉科、肾脏病学和内分泌学的应用。此外，各团队应通过定期检查和影像学检查（最好使用 MRI）进行主动监测，以检测新的病变并监测视网膜、大脑、脊髓、肝脏、肾上腺和肾脏的现有病变。关于何时开始筛查，存在多种指南，一些指南主张在5岁时进行听力/生化检测，并在10岁时进行脑部和腹部MRI成像[53]。从泌尿科的角度来看，需要肾上腺或肾脏切除的病变最好通过肾上腺部分切除术或肾部分切除术切除，以保留功能性组织，因为大多数患者一生中需要多次切除[23]。外生性肾病变的肾部分切除术通过眼球摘除术进行，无需广泛切除，利用肿瘤和正常肾脏之间的假胶囊平面辅助切除，从而实现癌症控制和维持组织健康，目的是避免未来进行血液透析[54]。治疗内生性病变需要更复杂的技术来保留肾功能[55]。通过尽量减少正常肾实质的丢失和限制手术缺血时间，可以在同一情况下切除许多病变，并具有极好的肾功能结局[56，57，58，59]。与散发性RCC患者不同，VHL患者一生中经常需要对同一个肾脏进行多次手术。这使得此类患者发生手术并发症（如漏尿、需要血液透析或肠损伤）的风险增加，但此类再次手术可以安全地通过机器人或通过开放式方法进行[60，61]。

如前所述，各种组织已经提出了各种终身主动监测协议。与其他联盟相比，VHL联盟建议从16岁开始筛查病变，利用MRI（而不是CT）避免长期暴露于辐射。如果未发现病变，应每 2 年进行一次影像学检查。按照“3 cm 规则”，肾脏病变可随访至 3 cm，因为小于此的病变显示转移潜力低。事实上，小于3cm的病变与较大的病变相比，其扩散率为~0%，随后可以通过更频繁的腹部影像学检查进行检测，直到达到3cm全[62]。然而，肺门附近或孤立肾中的病变可能在达到 3 cm 标记之前尽早切除可能有益。侵袭性较差的病变的生长速率往往低于5mm/年[23]。VHL病变的平均生长速率估计为0.37cm/年，快于FLCN或MET突变病变，但比Bap1突变的生长速度较快[63]。值得注意的是，正在进行的机器学习和MRI工作正试图开发基于MRI参数预测个体肿瘤生长速率的技术[64]。一旦病变达到 3 cm，通常通过上述眼球摘除术切除，理想情况下，无论大小大小，此时所有病变（包括可触及的囊肿）都在同侧切除，以尽量减少患者一生中进行的手术次数。

还提出了肾上腺病变的主动监测方案，目的是在获得癌症控制的同时保护肾上腺组织并防止需要补充肾上腺激素。与VHL肾脏病变的线性生长曲线不同，肾上腺生长曲线呈指数级增长，当大小80%，一些报道的RCC外显率为>90%，这是遗传性RCC中最高的外显率之一，肾肿瘤诊断的中位年龄为57岁[77，78]. 除引起HPRC外，~13%的散发性状RCC中也报道了MET错义突变，此类突变与更高的分期和可能更差的总生存期有关[79]。尽管只有13%的散发性I.型状RCC肿瘤显示MET突变，但由于错义突变、基因融合事件和81号染色体（以及1、7和16号染色体）的多个拷贝的组合，17%的散发性20型状状肿瘤可见MET改变，因此MET突变在散发性1型状RCC患者中远不常见[80，81]值得注意的是，MET拷贝数会增加细胞去分化、淋巴结侵犯和转移风险[82]。临床上，HPRC患者观察到的肿瘤表现比VHL患者的肿瘤更惰性，因为生长速率为~0.15cm/年，而VHL肿瘤的生长速率为0.37cm/年[63]。此外，与其他RCC亚型（如透明细胞RCC）相比，这些1型状肿瘤在CT/MRI上出现低血管性肿瘤[83]。

与其他形式的遗传性RCC一样，SDH-RCC以常染色体显性方式遗传为琥珀酸脱氢酶复合物的种系突变，最初描述于2004年，2016年被WHO的RCC分类正式确认为RCC的一种独特形式[99，100]。琥珀酸脱氢酶是一种位于线粒体内膜的四聚体蛋白复合物，由 SDHA、SDHB、SDHC 和 SDHD 基因编码的亚基组成，在 SDHAF1 和 SDHAF2 的帮助下形成复合物。每个亚基或SDHAF2的突变与SHD-RCC的发展有关，其中SDHB是最常见的[101，102，103]。最近，发现一名胰腺神经内分泌肿瘤患者同时存在SDHA和VHL突变，但尚不清楚RCC肿瘤在这种双重突变负荷下会如何表现[104]。琥珀酸脱氢酶的独特之处在于，它既是克雷布/三羧酸（TCA）循环的关键成分，也是复合物II的电子传递链，因此将四聚体置于细胞代谢的中心[105]。SDH-RCC 是一种总体罕见的 RCC 形式，占所有 RCC 病例的不到 0.25%，平均年龄为 35 岁。然而，它也可以在生命的第2-8个十年出现[102，106]。与HPRC不同，SDH-RCC患者可表现为RCC以外的其他表现，包括副神经节瘤/嗜铬细胞瘤（尤其是头/颈部）、GIST和垂体腺瘤[107，108，109]。其他研究报道了精原细胞瘤、甲状腺状癌、肾腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的潜在风险增加[110]。由于其罕见性，每种可能的表型的外显率尚不清楚，然而，就SDHB种系突变而言，RCC的外显率估计为~15%[111]。多达30%的患者可出现孤立性、双侧或多灶性病变[112]。病理学上，病变为嗜酸性粒细胞，具有可变结构，被描述为巢状、实性或肾小管状。然而，SDH丢失的免疫组织化学染色在诊断方面具有特异性，反映了复合物或SDHAF2的任何单个亚基突变后SHD四聚体复合物的不稳定性[113，113，114]。

3.2. HPRC肿瘤发生的机制

MET突变导致其细胞质酪氨酸激酶（TK）结构域（氨基酸1110至1268）的自二聚化，自磷酸化和组成性活化，独立于其唯一已知的内源性配体肝细胞生长因子（HGF）。这是HPRC肿瘤发生的标志性事件[73]。MET在众多信号通路的上游起作用，促进肿瘤发生，包括PI3K/AKT/mTOR、STAT、MEK/ERK、GRB2、GAB1和RAC1，从而促进细胞存活、增殖、血管生成和流动性，与某些形式的肝细胞癌中的肿瘤发生相似[84]。此外，可能发生MET和VHL串扰，因为即使在VEGFR抑制后，MET也可能调节VEGF信号传导和下游血管生成。这表明在用VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗）治疗后会产生突破性耐药机制。同时，VHL突变后透明细胞RCC中的MET表达水平可以改变[73，85，86]。TK受体的这种组成性激活是HPRC使用各种TK抑制剂进行靶向治疗的基础，并且可能解释了HPRC（错义突变）与散发的1型状RCC（基因融合和非整倍性事件）对这些药物的不同反应（见下文）。MET改变后肿瘤发生的另一种机制包括E-钙粘蛋白降低和N-钙粘蛋白/vimentin表达增加导致细胞接触抑制、运动和上皮向间充质转化（EMT）的改变[73，87]。

3.3. HPRC 治疗靶点和治疗策略

鉴于HPRC患者的肾脏可能包含3000多个具有恶性潜力的微观肿瘤，因此在HRPC的治疗模式中，终身腹部影像学监测势在必行[88]。如NCCN指南所述，首选的终身监测方案包括从1岁开始每2-30年进行一次横断面腹部影像学检查和CT或MRI扫描[67]。30岁通常晚于其他形式的遗传性RCC，因为HPRC出现肾脏病变较晚，但已有早发型HPRC的报道[77]。鉴于肿瘤的惰性行为，并且类似于VHL相关病变的治疗实例，HPRC病变可以按照“3cm规则”进行评估，因为这些病变在达到直径3cm之前不需要切除，因为较小病变的转移潜力低。一旦皮损大小达到3cm，首选的切除方法是肾部分切除术摘除皮损[89，90]。

目前，尚无专门针对HPRC病变的批准治疗方法，但一些研究暗示靶向MET是因为它在HRPC肿瘤发生中的中心环节，特别是在那些激活MET突变的患者（与那些具有非整倍性和基因融合改变的患者相反）的背景下。MET靶向药物如foretinib、crizotinib、savolitinib和cabozantinib，取得了不同程度的成功[91，92，93，94，95]。作为II期试验的一部分，对MET、VEGFR2和AXL具有活性的Foratenib在1名已知种系或体细胞突变的患者中显示出适度的益处，对MET、MET扩增或74号染色体增益的生殖系或体细胞突变。ORR仅为7.13%，MFS为5.9个月。然而，与非整倍体患者相比，具有种系MET突变的患者的缓解率要高得多，为3%，这表明MET突变患者可能从这种靶向治疗中获益最多[50]。在一项比较舒尼替尼（一种与MET相比没有活性的TKI）与沃利替尼（TKI与MET相比）的III期研究（SAVOIR）中，沃利替尼的ORR、OS和PFS在数值上高于舒尼替尼（中位PFS无统计学意义），沃利替尼的94级或更高不良事件更少，针对性更强。值得注意的是，SAVIIR的大多数患者已知3号染色体改变有改善，目前尚不清楚MET种系突变的患者在沃利替尼而非舒尼替尼治疗后是否会有更高的反应率[7]。其他研究正在进行中，以调查舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼和沃利替尼）和卡马替尼/INC92（NCT02761057,NCT02019693).

在透明细胞RCC（ccRCC）中使用检查点抑制剂/免疫疗法（IO）现在是标准的治疗方法。然而，它们在非ccRCC中的使用研究较少。一项研究表明，~32%的1型状RCC肿瘤确实表达PD-L1，表明IO治疗起作用[96]。在状RCC中使用PD-L1靶向帕博利珠单抗的ORR超过25%，而使用CTLA-4靶向度伐利尤单抗联合沃利替尼的ORR超过27%[97，98]。与上述TKI研究一样，未来的研究需要更好的分层，以阐明IO疗法对种系MET突变的患者与体细胞、基因融合或非整倍性改变的患者相比是否具有不同的益处。总体而言，MET改变后触发的肿瘤发生途径为HPRC患者提供了潜在的治疗选择，因为他们终生有肾肿瘤和潜在转移性疾病的风险。

4.琥珀酸脱氢酶缺陷性肾细胞癌（SDH-RCC）

4.1. SDH-RCC 的临床方面

4.1. SDH-RCC 的临床方面

与其他形式的遗传性RCC一样，SDH-RCC以常染色体显性方式遗传为琥珀酸脱氢酶复合物的种系突变，最初描述于2004年，2016年被WHO的RCC分类正式确认为RCC的一种独特形式[99，100]。琥珀酸脱氢酶是一种位于线粒体内膜的四聚体蛋白复合物，由 SDHA、SDHB、SDHC 和 SDHD 基因编码的亚基组成，在 SDHAF1 和 SDHAF2 的帮助下形成复合物。每个亚基或SDHAF2的突变与SHD-RCC的发展有关，其中SDHB是最常见的[101，102，103]。最近，发现一名胰腺神经内分泌肿瘤患者同时存在SDHA和VHL突变，但尚不清楚RCC肿瘤在这种双重突变负荷下会如何表现[104]。琥珀酸脱氢酶的独特之处在于，它既是克雷布/三羧酸（TCA）循环的关键成分，也是复合物II的电子传递链，因此将四聚体置于细胞代谢的中心[105]。SDH-RCC 是一种总体罕见的 RCC 形式，占所有 RCC 病例的不到 0.25%，平均年龄为 35 岁。然而，它也可以在生命的第2-8个十年出现[102，106]。与HPRC不同，SDH-RCC患者可表现为RCC以外的其他表现，包括副神经节瘤/嗜铬细胞瘤（尤其是头/颈部）、GIST和垂体腺瘤[107，108，109]。其他研究报道了精原细胞瘤、甲状腺状癌、肾腺瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的潜在风险增加[110]。由于其罕见性，每种可能的表型的外显率尚不清楚，然而，就SDHB种系突变而言，RCC的外显率估计为~15%[111]。多达30%的患者可出现孤立性、双侧或多灶性病变[112]。病理学上，病变为嗜酸性粒细胞，具有可变结构，被描述为巢状、实性或肾小管状。然而，SDH丢失的免疫组织化学染色在诊断方面具有特异性，反映了复合物或SDHAF2的任何单个亚基突变后SHD四聚体复合物的不稳定性[113，113，114]。

4.2. SDH-RCC的肿瘤发生机制

SDH的核编码亚基被运输到线粒体，在那里它们被组装成线粒体内膜中的四聚体SDH复合物。SDH也称为琥珀酸盐：泛醌氧化还原酶或线粒体复合物II。SDH是TCA循环的一个组成部分，它将琥珀酸盐氧化成熏蒸酸盐，产生还原当量的FADH2.SDH还充当电子传输链的复合物II，利用上述FADH2将电子穿梭到泛醌和复合物III，从而在复合物V/ATP合酶生成ATP所需的膜间空间中产生质子梯度[102，105]。在VHL缺失但没有SDH突变的散发性透明细胞RCC中也发现了SDH表达缺失，这种现象与预后不良有关[115]。Aggarwal等人探讨了VHL与散发环境中减弱的SDH活性之间的联系，他们表明HIF在VHL丢失后上调miR-210，这直接抑制了SDHD转录本，进一步强调了SDH复合物在直接SDH突变之外的致瘤潜力[115].SDH的破坏破坏TCA循环，从而促进有氧糖酵解（Warburg效应），葡萄糖摄取和琥珀酸癌代谢物的积累。琥珀酸在线粒体基质中的积累被认为会抑制HIF的脯氨酸羟化酶（PHD），从而抑制VHL介导的HIF降解的丧失[116]。增强的HIF活性通过增加有氧糖酵解和血管生成来促进肿瘤发生，类似于VHL的肿瘤发生[117，118]。此外，SDH突变后琥珀酸升高可能导致赖氨酸残基作为许多蛋白质靶标的PTM的琥珀酰化，这种琥珀酰化调节的改变可能有助于肿瘤发生，突出了PTM通过癌代谢物在RCC肿瘤发生中的作用[119，120，121，122，123].此外，SDH复合物突变可能抑制细胞死亡途径，例如新兴的铁死亡机制[124]。琥珀酸积累的肿瘤发生进一步机制是通过抑制DNA修复机制和脂肪酸积累[103，125]。

4.3. SDH-RCC 治疗靶点和治疗策略

鉴于其罕见性，尚无明确的SDH-RCC监测和治疗指南，但大多数患者主张每年或每24年进行一次腹部影像学检查，对副神经节瘤进行定期颈部影像学检查，以及评估无血浆肾上腺素或28小时尿儿茶酚胺[3]。一旦发现肿瘤，一般推荐立即手术切除，因为SDH-RCC病变具有侵袭性，不推荐在VHL和HPRC中遵循“3cm规则”，因为即使小于30cm的病变也有转移潜力，转移风险接近102%[113，126，]在较小病变的切除过程中，由于这些病变具有侵袭性，因此一般建议进行宽切除而不是眼球摘除。此外，对于那些不适合肾部分切除术的病变，进行根治性肾切除术，并可能进行局部淋巴结切除术。

对于转移性病变，正在进行的研究正试图利用从SDH-RCC致瘤机制研究中获得的知识，包括琥珀酸介导的HIF增强引起的VEGF抑制。这包括使用具有 VEGFR2 活性的 TKI cabozantinib 和纳武利尤单抗（抗 PD-1），专门用于非透明细胞 RCC 患者，包括 SDH-RCC（NCT03635892).另一项正在进行的研究是利用SDH-RCC中观察到的缺陷DNA修复，通过使用PARP抑制剂（Talzoparib）和Avelumab（抗PD-L1）（NCT04068831).然而，鉴于这些病变的侵袭性，需要更多的研究来确定转移性病变的理想治疗方法，包括转移灶切除术与全身治疗相结合的作用。

如前所述，染色体3p的种系突变预示着遗传性RCC的风险增加，并且与VHL一样，BAP1突变可导致遗传性RCC，如2011年最初描述的那样，在一个具有多代RCC的家族中没有已知的种系突变。最终发现家庭成员对BAP1而不是VHL有改变。BAP1综合征会增加侵袭性RCC、皮肤黑色素细胞病变、基底细胞癌、间皮瘤（常见于腹部）和葡萄膜黑色素瘤的风险[151，152，153]。此外，散发性ccRCC在~1%的病例中显示BAP15突变，体细胞环境中BAP1缺失与较低的总生存率和癌症特异性生存率有关[154，155，156，157]。BAP1 相关性 RCC 病变往往具有侵袭性、高级别、多灶性，并发生在生命早期。此外，BAP1相关RCC在遗传性RCC亚型中具有最高的已知增长率，为0.6厘米/年。因此，不推荐对已知病变进行主动监测[63]。由于最近发现，该综合征的全部范围和每个病变的外显率尚不清楚，其他相关肿瘤可能包括乳腺、神经内分泌、甲状腺、膀胱和肺[158，159]。此外，一些患者主张筛查和报告肾活检的BAP1状态，显示ccRCC，因为BAP1突变状态可以预测类似于分级和肉瘤样/横纹肌样改变的预后[160]。

6.2. BAP1的肿瘤发生机制

BAP1作为肿瘤抑制因子和去泛素化酶，按照Knudson的两次命中假说调节DNA修复，基因组稳定性和细胞周期调节的细胞过程，其方式类似于VHL[161，162，163，164]。此外，与VHL类似，BAP1作为蛋白质复合物起作用[165，166]。BAP1在细胞核中起作用，使HCF-1和染色质等靶标脱除素。因此，BAP1调节转录、细胞周期和增殖[154]。此外，BAP1似乎通过调节钙外排在细胞质中起作用，随后调节细胞凋亡，BAP1的缺失在DNA损伤增加时抑制细胞凋亡[167]。未来的工作需要确定额外的BAP1靶点，以期找到专门治疗BAP1突变患者的靶点。

6.3. BAP1 治疗靶点和治疗策略

BAP1综合征患者的临床管理建议已经制定，包括从2岁开始每30年进行一次胸腹部影像学检查[168]。治疗和筛查还需要一个多学科团队，包括通过皮肤科、耳鼻喉科以及针对潜在葡萄膜黑色素瘤和胸部/腹部间皮瘤的普通和胸部手术进行治疗。鉴于BAP1 RCC转移性疾病的侵袭性和治疗选择有限，不推荐使用“3cm规则”，应通过肾部分切除术切除病变，一旦发现病变，应立即进行广泛切除[63]。

7. 结节性硬化症

7.1. 结节性硬化症的临床方面

TSC在19世纪末首次报道，全球TSC的发病率估计为1/6000-1/10，000人[169，170]。这种临床综合征是由染色体1q9（哈马丁）上的肿瘤抑制基因TSC34或染色体2p16（结节蛋白）上的TSC13的生殖系功能丧失引起的[171，172，173]。与其他遗传综合征相比，60%的种系TSC突变是新生现象，而不是常染色体显性遗传（Shagreen斑块和甲周纤维瘤）[174]。多种病变与 TSC 相关，例如皮肤（血管纤维瘤、灰叶斑病）;脑（室管膜下巨细胞星形细胞瘤和脑皮质块茎）;心脏（横纹肌瘤）;肾脏（血管平滑肌脂肪瘤、囊肿和肾细胞癌）;和肺（淋巴管平滑肌瘤病或 LAM）。其他临床特征包括癫痫、行为障碍和智力障碍[175，176]。

超过80%的TSC患者有肾脏表现，发展始于儿童期[177]。AML是迄今为止最常见的肾脏病变，见于80%的TSC患者，常为双侧/多灶性[178]。影像学检查显示脂肪可诊断AML，但多达1/3的病变可能脂肪贫乏，因此如果不行肾活检，很难与恶性肿瘤区分开来[176，179]。值得注意的是，与散发人群相比，TSC患者的AML生长更快（分别为1.25cm/年和0.19cm/年，平均随访时间超过3年）[180]。

相比之下，只有少数（2-4%）的TSC患者发展为肾细胞癌。平均发病年龄为30-40岁，但肿瘤见于年仅7岁的儿童[181，182，183];此外，肿瘤以女性为主。虽然 TSC 中最常见的相关 RCC 最初被认为是 ccRCC，但现在认识到有三种亚型与传统 ccRCC 不同：TSC 相关 RCC 伴纤维肌瘤基质（也称为 TSC 相关状 RCC 或具有平滑肌瘤特征的 RCC）;TSC相关的肿瘤（被一些病理学家称为HOCT）;以及嗜酸性粒细胞实体和囊性肿瘤。42%-50%的TSC肾恶性肿瘤患者表现为多灶性RCC，其中181/182为双侧受累[，]。

7.2. 结节性硬化症肿瘤发生的机制

TSC，TSC1和TSC2的致病基因分别于1997年和1993年首次发现。所得蛋白质形成复合物，通过TSC2的GTP酶激活蛋白（GAP）结构域，催化G蛋白复合物Rheb-GTP转化为Rheb-GDP[184]。本品作用于抑制mTORC1的活性，mTORC70通常通过p6S4K和185E-BP的作用促进蛋白质和脂质的合成。糖酵解和ATP产生;溶酶体/线粒体生物发生;和自噬[1]。因此，TSC复合物是通过mTORC1抑制细胞生长的负调节剂。相反，TSC2-TSC2复合物激活mTORC186，与细胞存活和细胞骨架组织有关，但其潜在的分子机制尚不清楚[]。

影响TSC复合物形成的遗传改变（在TSC1或TSC2中）导致mTORC1的不适当激活和不受控制的细胞生长。有趣的是，尽管TSC是一种肿瘤易感综合征，但大多数病变是良性的（即错构瘤），而不是恶性。此外，TSC突变通常见于散发性肾肿瘤。这一发现可以通过mTORC1反馈伴随的Akt信号传导丧失和TSC缺陷病变中mTORC2的丧失来解释[184，186]。

7.3. 结节性硬化症治疗目标和治疗策略

将不受控制的mTORC1活化鉴定为负责肿瘤发生和TSC复合物缺失的分子机制，使mTOR抑制剂成为治疗此类肿瘤（如AML）的合适候选者。

传统上，AML可以在影像学检查中连续随访，直到达到4cm，此时建议进行选择性血管栓塞[179]或保留肾单位手术[187，188]等干预措施，因为超过该大小（或妊娠女性患者更小）的肿瘤发生症状或自发性出血的风险增加[189，190]。然而，最近的证据表明“4cm方法”[191]，保守治疗时病灶内动脉瘤大小>5mm是出血风险的更特异性标志[192]。当 mTOR 抑制剂依维莫司用于 AML 大于 3 cm 的 TSC 患者时，42% 的患者体积减少大于 50%，92 个月时无进展生存率为 12%。该药的安全性尚可接受，最常报告的副作用是口腔炎[193]。停止治疗后注意到AML的生长，表明mTOR抑制导致肿瘤细胞处于静止期，而不是这些细胞被消除[194]。然而，mTOR抑制剂是AMLTSC患者的一种选择，特别是那些不适合手术的患者。

案例研究显示mTOR抑制剂对TSC相关RCC有反应[195，196，197]。与PD/PDL-1抑制剂相比，这些靶向药物是否对这些肿瘤更有效还有待观察。国家指南推荐，从3岁开始，每5-12年进行一次常规横断面成像（首选MRI）[67，198]。根据疑似 RCC 的大小和/或生长情况，可能需要更频繁的影像学检查。手术系列研究表明，这些肿瘤相对惰性，1年内仅有10例局限性RCC患者发生转移。[181，182，183]因此，对于 TSC 患者的疑似 RCC，应进行主动监测，直到显性病变达到 3 cm。

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8. 比尔特-霍格-杜贝综合征

8.1. 比尔特-霍格-杜贝综合征的临床方面

1977年，三位加拿大皮肤科医生（Birt，Hogg和Dubé）注意到存在无痛纤维毛囊瘤，即源自面部毛囊的肉色丘疹;脖子;胸;在某些家族中，和上背部提示遗传易感性[199]。肺囊肿偶尔与自发性气胸相关，后来发现与所谓的BHD患者相关[200]。从1993年开始，含有这些纤维毛囊瘤的患者也被确定为患有双侧和/或多灶性肾肿瘤[201，202]。负责这种遗传综合征皮肤、肺和肾脏表现的基因于2002年定位于染色体17p11.2，并被命名为卵泡蛋白（FLCN）[203，204]。

绝大多数BHD患者有纤维毛囊瘤和肺囊肿;相比之下，肾肿瘤见于12%-34%的患者，中位年龄为50岁[205，206，207]。可以看到一系列肿瘤组织学，其中混合瘤细胞（疏色和癌细胞特征的组合）是最常见的（50%）。其他亚型包括疏色（34%）、透明细胞（9%）、癌细胞瘤（5%）和状（2%）[208]。

8.2. 比尔特-霍格-杜贝综合征肿瘤发生的机制

尽管二十年前就被鉴定出来，但我们对抑瘤基因卵泡蛋白在促进肾癌发生中的作用的认识目前还不完整。临床前FLCN缺陷小鼠模型显示AKT-mTOR通路激活，mTOR抑制剂雷帕霉素阻止了这些动物的肾囊肿和肿瘤生长[209，210]。然而，人类对mTOR抑制剂（即纤维毛囊瘤）的反应并未见[211]，这表明在FLCN缺陷肿瘤中，除了mTOR激活之外，还存在其他致癌途径。事实上，FLCN可以根据特定的细胞状态抑制或激活mTOR[203]。例如，在FLCN缺陷细胞中观察到中等水平的转录因子E3和B（TFE3和TFEB）。进一步研究发现，FLCN的功能丧失会抑制TFE1/TFEB的mTORC3依赖性磷酸化，导致核定位和这些转录因子的激活，从而可能导致肿瘤发生[212，213，214]。然而，尽管随着FLCN的损失而失去了对TFEB / TFE3的抑制活性，但mTORC1通过4E-BP和p70S6K的活性增强蛋白质翻译的活性保持不变，并且随着FLCN的损失而进一步增强。事实上，FLCN的敲低导致小鼠肿瘤发生，但这在TFEB和FLCN的双重敲除中被阻断，从而突出了TFEB、mTOR和FLCN之间的串扰[215]。FLCN也与膜运输有关，作为Rab GTP酶（如Rab7A）的鸟嘌呤交换因子（GEF），其参与EGFR的内体循环和溶酶体降解[216]。因此，FLCN缺乏导致Rab7A介导的EGFR降解的丧失，导致这种酪氨酸激酶受体的不适当持久性和不受控制的细胞生长。FLCN的进一步作用包括自噬，纤毛发生，细胞间粘附和HIF1-α的调节[203，217，218，219]。

8.3. 比尔特-霍格-杜贝综合征治疗目标和治疗策略

鉴于我们对FLCN缺失诱导肿瘤形成的分子机制的理解不断加深，目前还没有可靠的全身性药物来管理这种遗传性综合征的临床表型。纤维毛囊瘤和肺囊肿没有恶性潜力，因此不需要治疗，除非分别存在明显的美容问题或相关的气胸。

FLCN种系改变的携带者可从20岁开始接受腹部横断面成像，每3年进行一次[220，221，222，223，224]。BHD、HOCT和恐色症的主要肾肿瘤亚型往往是惰性的[225]，中位增长率为0.1cm/年[63]。因此，应积极监测肾脏肿块，将干预推迟到显性肾病变达到 3 cm。到目前为止，BHD患者在遵循该治疗策略时尚未发生已知的转移[63，226]。此外，影像学技术的进步正试图区分良性肿瘤细胞瘤和更恶性的疏色或HOCT病变，以防止不必要的手术[227]。

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9. 易位 RCC

9.1. 易位 RCC 的临床方面

易位RCC于1996年首次被描述，与MiT（微视转录）类转录因子（如MiTF）的异常基因融合有关。TFE3;和TFEB[228]。2011年，首次发现MiTF的种系改变（p.E318K），易患肾癌和皮肤黑色素瘤[229，230]。此外，RCC易位在儿童和年轻成人中更为普遍，但病例可能在晚年出现[231，232]。肾肿瘤的组织学特征可能与透明细胞或状RCC重叠，可通过核型或免疫染色分别进行明确诊断，以注意易位或融合产物扩增。易位RCC的分类继续推进，因为TFE3和TFEB改变的RCC没有被WHO单独分类，因为它们的行为非常独特，因为TFE3比TFEB更常见和更具侵略性。然而，与TFEB易位相比，TFEB扩增可能表现得非常激进[7]。

9.2. 易位RCC肿瘤发生的机制

转录因子MiT家族与细胞生长、分化和代谢有关，通常响应营养可用性[233]。这些转录因子的活性以核定位为前提，由泛素化等PTM调节;乙酰化作用;磷酸化（通过mTORC1，见BHD部分）;和SUMO化（小泛素样修饰剂）[234]。体细胞易位RCC的特征是基因融合（即TFE3-PRCC t（X.;1）（p11.2;Q21.1）导致细胞核中持续存在转录因子，导致下游靶标上调，有助于肿瘤发生[228，231，235]。在MITF p.E318K变异株中，导致SUMO化位点丢失，随后转录因子激活不适当[229]。此外，卵泡素、mTOR和MiT家族转录因子之间的串扰可能导致BHD、结节性硬化症和易位RCC之间共同的肿瘤发生机制[114，215]。上调与细胞凋亡抑制有关的基因（BIRC7）;入侵（ACP5）;和细胞周期（CCND1）发生[230]。此外，糖蛋白NMB（GPNMB）和MLANA等黑色素细胞标志物的表达增加，解释了这种遗传综合征所见的皮肤黑色素瘤表型。

9.3. MiTF 治疗靶点和治疗策略

GPNMB在MITF驱动的肿瘤中直接上调，可作为晚期种系MITF变异型患者的治疗靶点[212，230，236]。事实上，一种针对GPNMB的抗体药物偶联物在表达GPNMB的乳腺癌和黑色素瘤患者中显示出疗效[237，238，239]。

由于这种遗传性综合征是最近才发现的，因此临床经验有限，对肾肿瘤的筛查和管理尚无共识。与其他类型的散发性RCC相比，易位RCC尤其是成人，具有更具侵袭性的生物学表现（例如，浸润性更强，表现更晚期）[240]。因此，如果对MITF p.E318K变异患者的肾脏肿块进行主动监测，则应密切随访肿瘤。

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10. 结语

肾细胞癌不是一个单一的实体，而是代表由不同的临床和遗传特征定义的一系列肿瘤，几种RCC亚型具有重叠的细胞生物学改变，这些改变汇聚于蛋白质的改变，例如mTOR和HIF（参见表1).通过对遗传性RCC（HRC）患者的研究，已经率先描述了遗传改变导致细胞生长不受调节和/或代谢功能失调的肿瘤发生机制。此外，PTM似乎通过癌代谢物构建在肿瘤发生中起主要作用，导致乙酰化，琥珀酰化，琥珀酰化和苏莫酰化的变化。这些种系改变的分子变化可以通过药物治疗来靶向，例如用于VHL的belzutifan，从而将全身治疗作为局部肾癌治疗的一种选择的新应用，而不是传统的降级为仅治疗转移性疾病（表2重点介绍针对亚型特异性RCC的临床试验）。其他遗传综合征（即BHD）也有望取得类似的进展，因为我们对这些实体的分子发病机制的理解不断成熟。随着遗传性RCC肿瘤发生机制的进一步阐明，发病率和死亡率结局有望继续改善。这种阐明已经导致监测方案、手术管理（即使用3cm规则）和RCC亚型特异性治疗选择的改进。例如，在VHL采用标准化监测方案之前，平均中位生存期为~40岁[89]。

通过定期的全身成像和改进的手术技术，包括使用肾部分切除术以避免血液透析和肾移植，这种生存率有所提高。新型药物，如belzutifan，有望继续改善遗传性RCC的治疗和结果，以最大限度地减少肿瘤的发展/生长，减少重复手术的需要，延缓慢性肾脏疾病的发展。这将降低血液透析率和转移性疾病的发生率，总体上具有降低发病率和死亡率的效果。此外，此类药物可用于转移前生命早期的局部环境。此外，未来的工作将评估如何将这些新型药物与现有的全身疗法（如检查点抑制剂）一起使用。由于HRC的许多疾病途径和基因突变可见于散发性肾肿瘤（尤其是VHL），因此希望我们既可以将遗传性RCC人群的发现转化为普通人群，又可以继续开发针对局部和晚期遗传性和/或散发性肾肿瘤的靶向药物的临床试验，以朝着全面实现肾癌所有阶段的精准医疗迈进。

Webster BR, Gopal N, Ball MW. Tumorigenesis Mechanisms Found in Hereditary Renal Cell Carcinoma: A Review. Genes (Basel). 2022 Nov 15;13(11):2122. doi: 10.3390/genes13112122. PMID: 36421797; PMCID: PMC9690265.