作者：方达律师事务所 本文聚焦制剂专利，结合中国的行政和司法实践，首先探讨中国制剂专利的有效性标准。美国作为最先引入药品专利链接制度的国家，具有丰富的药品专利司法实践。本文也通过对美国相关案例进行分析，进一步比较中美对制剂专利有效性审查的异同。下一期，“药品专利链接制度下的制剂专利保护（二）：专利侵权，”将就制剂专利的侵权问题进行讨论和分析。

“制剂专利”是指对特定活性成分进行制剂开发，以达到提高药品的安全性、稳定性和疗效等效果的专利。任何一种药物活性成分都必须制成一定形状和性质的剂型才能用于临床使用，这种适于医疗用途、与一定给药途径相适应的给药形式即药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂等。而药物制剂则是各种剂型中的具体药品，例如阿司匹林片、青霉素注射液等[1]。制剂专利并不涉及活性成分的创新，而是围绕活性成分，选择合适的辅料，开发新剂型，其创新主要涉及特定辅料的组合及其含量、新剂型、新型药用辅料和制剂工艺等。为了避免活性成分专利到期后的市场份额下滑，增强自身市场竞争力，原研药企通常会围绕其重磅药物活性成分进行制剂研发，开发出不同剂型，满足不同患者需求，以维持其市场占有率。例如，GSK的原研药盐酸罗匹尼罗，在化合物专利期满后的2008年推出盐酸罗匹尼罗缓释片，继续占领帕金森病药物市场，而盐酸罗匹尼罗缓释片在中国的授权专利CN1198598于2021年4月才到期。[2]

在中国的行政和司法实践中，国家知识产权局和法院对于制剂专利的创造性采取较为严格的审查标准，通常需要有证据证明相关专利具备预料不到的技术效果或者本领域内存在相反教导等，否则制剂专利容易被认定为不具备创造性。这是因为，制剂专利并不涉及活性成分的创新，其主要创新点在于辅料种类和辅料含量的选择、剂型改良、新型药用辅料开发和制剂工艺等。然而，除了新型药用辅料的开发，大部分药用辅料及其在制剂中通常发挥的作用（例如，精氨酸作为稳定剂，阿司帕坦作为甜味剂等）多为公知常识，而大部分复杂剂型和制剂工艺也已被现有技术公开，这就使得审查员和法官倾向于认为制剂专利不具备创造性。

在第115126号复审决定书中，涉案专利保护一种治疗糖尿病足溃疡的方法和药物制剂。其权利要求1与对比文件1的一项区别技术特征在于对比文件1使用的载体为羧甲基纤维素钠，而权利要求1的药物制剂的载体为羟乙基纤维素（HEC），且限定了其添加比例为2％。该专利的驳回决定、前置审查意见认为已有工具书公开羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素均是本领域常用的起缓释作用的纤维素衍生物类亲水性凝胶骨架材料，因此“本领域技术人员想到使用HEC代替CMC，并通过简单的有限的常规实验确定具体的HEC含量是容易的”。而在复审阶段，合议组否定了上述观点，并基于说明书中记载的效果——“相比例如含10％羧甲基纤维素（CMC）的制剂，这些含低百分比HEC（即：2％）基质的制剂在24小时内提供的肽释放增长10倍” ——认为，虽然本领域技术人员能够想到在所述制剂中使用HEC代替CMC作为药物载体，但“以2%的HEC作为药物载体相对于以10%的CMC作为药物载体能够取得24小时内提供10倍的肽释放增长是本领域技术人员在包括对比文件1和2的现有技术的基础上难以预期的，使用2%的HEC替换10%的CMC在肽释放方面取得了预料不到的技术效果”，并最终认定该权利要求具备创造性。

该案中，根据公知常识，羧甲基纤维素钠和羟乙基纤维素均为常用的起缓释作用的材料，基于此，审查员认为本领域技术人员能够想到将羟乙基纤维素应用于对比文件1，进而得到本专利，并且其用量也可以通过有限次实验确定，无需创造性劳动，因此不具备创造性。然而，在复审过程中，专利权人成功通过2%的HEC相对于10%的CMC具备的大幅提高肽释放的效果，向审查员证明了发明的创造性。

可见，对于制剂专利，如果发明人能够发掘所使用的辅料组合及剂型除了其常规效果之外的其他有益效果，或者产生了比预期效果更好的效果，则能够向审查员或法官证明相关制剂专利具备创造性。

专利申请文本中包含的实验数据，特别是对比实验数据，对于说明本专利所具有的预料不到的技术效果和证明制剂专利的创造性有重要作用。在中国的行政和司法实践中，一般认为生物医药类发明的技术效果具有不可预测性，因此，通常需要通过实验论证。如果专利权人声称专利保护的制剂具备某种有益效果，但并未在专利申请中提供实验数据进行说明，甚至该效果并未在申请文本中提及，则通常审查员会认为无法从专利文本中得到此种技术效果，因此无法证明专利的创造性。因此，充分的实验数据有助于证明制剂专利所具有的技术效果。

例如，申请号为200980121067.8，名称为“含有吲哚满酮衍生物悬浮液制剂的胶囊药物剂型”的发明专利申请的复审决定中，合议组就基于说明书所提供的对比实验数据（本专利制剂与含有其他辅料的制剂的生物利用度对比数据），认为“本申请权利要求1的特定赋形剂和活性成分的组合方式具有较高的生物利用度，获得了有益的技术效果，并且其技术效果无法从现有技术中预期”，最终认定权利要求1具备创造性。

剂型改良是制剂专利中的一种常见类型，一般是将某种药物从普通剂型转变为复杂剂型，如口服缓释制剂、脂质体等。那么，对于此类制剂专利，如何判断其创造性？

在拜耳医药保健有限责任公司与国家知识产权局专利复审委员会其他二审行政纠纷一案（（2019）京行终432号）中，就涉及剂型改良专利的创造性判断。该案中，涉案专利权利要求1与对比文件1的一项区别技术特征为涉案专利的组合物限定了固体分散体形式，并对基质进行了具体的限定。就该区别技术特征，北京市高级人民法院认为，“固体分散体的溶出速率以及生物利用度优于普通的制剂形式是公知常识。证据7的相关记载也能佐证固体分散技术是常见的改善溶解度或增加溶出表面积的方法之一，即使该方法不是首选的方法也不能阻碍本领域技术人员尝试使用固体分散体技术。拜耳公司主张根据本申请实施本申请权利要求1化合物式I的固体分散体取得了预料不到的技术效果。但生物利用度提高是固体分散体剂型本身的技术效果，未超出本领域技术人员的预期，拜耳公司主张的实施例19、20仅证明固体分散剂与微粉化相比具有较好效果，但不足以证明本申请权利要求1采取固体分散剂获得的有益技术效果远高于本领域技术人员的对固体分散剂的一般预期。在没有相反教导相应化合物不能制备成固体分散体的情况下，本领域技术人员可以根据实际需要对剂型进行常规选择”。基于此，法院认定该权利要求相对于对比文件1及公知常识的结合不具备创造性，并驳回了拜尔公司的上诉。

由本案可见，法院对于剂型改良类专利的创造性审查标准较为严格。如果一种剂型已被现有技术公开，本领域技术人员容易认为将该种剂型应用于一类特定的药物化合物属于常规选择。如果专利应用某种剂型后没有产生相较于其固有效果更好的效果，或者没有相反教导认为相应化合物不能制备成该剂型，则该专利容易被认定为不具备创造性。

除此之外，现有技术还需要提供结合动机/启示。例如，在Endo v. Custopharm[7]一案中，涉案专利涉及一种十一酸睾酮注射液，其辅料为含有40％的蓖麻油和60％的苯甲酸苄酯共溶剂的载体。本案中的一个现有技术为Proluton，Proluton是一种可注射类固醇药物（羟基孕酮），其使用的载体即为约40％的蓖麻油和60％的苯甲酸苄酯。但法院认为现有技术并未限定必须使用苯甲酸苄酯作为共溶剂，现有技术中有大量共溶剂可供选择。并且，本领域技术人员在研发十一酸睾酮注射液时没有动机结合Proluton中的载体，因为Proluton并不是男性用的睾丸激素产品，而是用于孕妇防止流产的产品。并且，和涉案专利产品不同，Proluton并不是一种长效的注射类固醇。最终，法院认定涉案专利权利要求并非显而易见。

对比中国和美国的行政和司法审查实践，可以看出，中美对于制剂专利的创造性审查重点有所不同。基于制剂专利的特性，中国法院在制剂专利的创造性审查中更加关注制剂专利是否具备预料不到的技术效果以及本领域中是否存在相反教导。而美国法院则更关注现有技术是否为本领域技术人员提供了解决本专利欲解决的技术问题的有限数量的技术方案，并且启示本领域技术人员去尝试这些技术方案，从而使制剂专利变得显而易见。不过，需要注意的是，预料不到的技术效果和相反教导作为美国法院判断非显而易见性中的“辅助性考虑因素”（secondary considerations），对于证明制剂专利的非显而易见性同样具备重要作用。

3. Mei D F , Liu, Josephine, et al. Formulation Patents and Dermatology and Obviousness.[J]. Pharmaceutics, 2011.

4. Bayer Schering Pharma AG v. Barr Labs., Inc., 575 F.3d 1341 (Fed. Cir. 2009).

5. Purdue Pharma Prods. L.P. v. Par Pharm., Inc., 377 Fed.Appx. 978 (Fed. Cir. 2010).

6. In re Omeprazole Patent Litig., 536 F.3d 1361 (Fed. Cir. 2008).

7. Endo Pharm. Sols., Inc. v. Custopharm Inc., 894 F.3d 1374 (Fed. Cir. 2018).