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综上所述，我们在此报告了一种小肽D3(不是GLP-1类似物)，可以通过抑制食欲和调节肠道微生物群来抑制肥胖的发展。本研究增加了新的证据，表明UGN-GUCY2G轴是抗肥胖药物开发的一个潜在治疗靶点，并支持D3是对抗饮食诱导的肥胖的竞争性候选药物，具有良好的安全性。该肽在人体中的潜在多效性作用仍需在未来的研究中加以探讨。

导读   目的：由于有效治疗方法有限(特别是口服药物有限)，肥胖流行及其代谢并发症仍然是一个重大的全球公共卫生威胁。肽是一类很有前景的分子，因其在医学和生物技术中的应用而受到越来越多的关注。本研究专注于寻找可以口服治疗肥胖的肽，并探索其机制。   方法：本研究设计了一种名为D3的9-氨基酸肽，并将其口服给药于无菌(GF)小鼠和野生型(WT)小鼠、大鼠和猕猴。评估D3对体重和其他基础代谢参数的影响。使用16S rRNA扩增子测序评估D3对肠道微生物群的影响。为了确定D3的作用机制，对三种动物模型进行了回肠转录组分析和分子方法研究。  

结果：经D3处理的WT(12%)和GF(9%)小鼠体重均显著下降。D3改善了瘦素抵抗并上调了尿鸟苷(UGN)的表达，UGN通过UGN-GUCY2C内分泌轴抑制食欲。在饮食诱导的肥胖大鼠和猕猴模型中也发现了类似的影响。此外，D3处理后肠道中Akkermansia muciniphila的丰度通过IFNγ-Irgm1轴增加了约100倍，这可能通过下调Cd36进一步抑制脂肪吸收。

结论：本研究结果表明，D3作为一种无毒且具有生物活性的肽，是一种对抗饮食诱导的肥胖的新型候选药物；靶向UGGNUCY2C内分泌轴可能是治疗肥胖症的一种治疗策略。 

论文ID 

原名：A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota

译名：一种新型肽通过抑制食欲和调节肠道微生物群来预防饮食引起的肥胖

期刊：Gut

IF：31.793

发表时间：2022.7

通讯作者：赵方庆＆魏泓

通讯作者单位：中国科学院北京生命科学研究院；陆军军医大学基础医学院

DOI号：10.1136/gutjnl-2022-328035

实验设计

结果

1 口服D3可对抗肥胖 增加电荷和疏水性可以提高肽的膜通透性。因此，为了增强疏水性，从人十二指肠液中被蛋白酶降解的HD5片段之一HD5(1-9)修饰了四个名为D1-4的肽，HD5(1-9)是防御素HD5-N端的前9个氨基酸。所有这些肽都带正电荷，其中D3穿透细胞膜的潜力最强(在线补充表1和图1A)。然后，我们评估了D1-4在哺乳动物细胞中的细胞毒性。在非常高的浓度(29 μM)下，D1-3显示出对细胞活性的轻微抑制(2.71%-5.42%)，表明其细胞毒性较低(在线补充图1a)。此外，我们还在体外检测了D1-4对小鼠红细胞的潜在毒性作用。如在线补充图1b所示，D1-4在28 μM时的溶血率分别为1.06%-3.61%，表明其溶血作用较低。因此，这些小肽的安全浓度范围设定为0~27 μM。 接下来，我们比较了每日给药D1-4对HFD喂养小鼠的影响。值得注意的是，在暴露于HFD 8周后，与对照组小鼠相比，HFD喂养的小鼠口服D3(而非其他肽)导致体重增加减少12.06%±2.35%(图1B-D)。最近的研究表明，肥胖及其伴随的代谢状态越来越多地与肠道微生物群的组成有关。为了检验肠道微生物群是否可能促成这一效应，在限菌(抗生素鸡尾酒，ABX)和无菌(GF)小鼠中重复了相同的实验。同样，在ABX小鼠(在线补充图1C)和GF小鼠(图1D)中分别观察到体重下降分别为9.65%±4.26%和9.14%±2.93%，这表明D3灌胃减少肥胖可能部分独立于肠道微生物组。 当给予额外的胰岛素和葡萄糖刺激时，D3处理的小鼠表现出与NC组小鼠相似的葡萄糖清除动力学，这表明D3可以降低肥胖引起的胰岛素抵抗(图1E,F)。经D3处理后检测到腹股沟、附睾和肾周脂肪组织重量显著降低(p 精彩评论 打开APP 发表你的想法 点击查看更多评论

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