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近期小编整理了一下生物等效性(BE)试验中PK分析部分的常规处理程序。于是就来分享一下这部分Winnonlin上的操作以及对应的利用SAS实现的程序。 BQL处理 在拿到样本检测数据后（浓度数据通常以Excel外部数据形式进行传输），将外部数据转化成SAS数据集，同时会对浓度数据中低于定量下限的BQL数据进行处理，根据方案中指定的规则进行BQL数据的替换，通常处理规则如下图。    BQL处理规则（摘自某方案） 上面截图为最常规的填补方式，也不乏有其他的花式填补。本文以最常规的填补方式为例。 winnonlin中的操作 在winnonlin中，选择数据选择>send to>Data Management>BQL。  选择BQL 在Main中设置SORT（受试者、周期/采血）、Time（采血时间点）、Concentration(浓度)、Carry（保留需要的变量）。  设置Main 设置填补规则，下图所示，设置Tmax前填补0，Tmax后填补ND。如果BQL无差别替换的话，将下图中的几个ND都替换成０即可。  设置替换规则 SAS中的代码 在SAS中，BQL的替换也是很简单的，下面来看看代码。 /**************************************************************************************************************************************** 宏名称 : BQL 目的 : BQL填补 参数说明 : inds 输入数据集 outds 输出数据集 con 浓度变量 time 时间变量(时间点,数值型) treat 序列(T / R) subjid 受试者编号 Keyword 关键词 bql1 填补方式1生成的变量 bql2 填补方式2生成的变量 YN 针对Tmax 之后出现的BQL 0：不考虑Tmax之后的连续BQL（统一按照缺失或者0处理） 1：考虑Tmax之后出现的连续BQL（连续出现的BQL之后的可测量结果填补ND，自身也ND） Tmaxafter 限制Tmax之后出现的BQL 填补规则 : 第一种填补：将BQL全部替换成0 第二种填补：将Tmax之前的BQL替换成0，Tmax之后的BQL替换成ND %bql(inds=adpc,outds=final,subjid=RANDNUM, treat=TRTAL,con=AVAL,time=APCTIM,Keyword=BQL,bql1=BQL01,bql2=BQL02,YN=0); ________________________________________________________________________________________________________________________ __________________________________________________________________________________________________________________________ 版本 日期 修改人 修改描述 --- ----------- ------------ ---------------------------------------------------------------------------------- 1.0 2021.04.06 Setup 创建 ****************************************************************************************************************************************/ %macro bql(inds=,outds=,subjid=,treat=,con=,time=,Keyword=BQL,bql1=AVAL01,bql2=AVAL02,YN=0,Tmaxafter=1); data _temp_01; set &inds.; _temp_con=input(&con.,??best.); run; *计算Tmax时间点; proc sql ; create table _temp_02(where=(Cmax=_temp_con)) as select distinct &subjid.,&treat.,&time.,_temp_con,max(_temp_con) as Cmax from _temp_01 as a group by &subjid.,&treat.; create table _temp_03 as select distinct a.*,Cmax,b.&time. as Tmax label="Tmax" from _temp_01 as a left join _temp_02 as b on a.&subjid. =b.&subjid. and a.&treat. =b.&treat. ; quit; proc sort data=_temp_03 out=_temp_03 sortseq=linguistic(numeric_collation=on);by &subjid. &treat. &time. ;quit; data _temp_04; set _temp_03; by &subjid. &treat. &time. ; retain missfl 0; if first.&treat. then do; *限制Tmax之后出现的连续的BQL; if missing(_temp_con) %if &Tmaxafter. eq 1 %then %do;and &time.Tmax %end ; then missfl=missfl+1; %if &Tmaxafter. eq 1 %then %do; else if missing(_temp_con) and &time.=2 %if &Tmaxafter. eq 1 %then %do;and &time.>Tmax %end ; then missfl=missfl+1; else if ^missing(_temp_con) and missflTmax %end ; then missfl=0; end; run; proc sort data=_temp_04 out=_temp_04 sortseq=linguistic(numeric_collation=on);by &subjid. &treat. descending &time. ;quit; data _temp_04; set _temp_04; by &subjid. &treat. descending &time.; missfllag1=lag(missfl); if first.&treat. then call missing(missfllag1); run; proc sort data=_temp_04 out=_temp_05 sortseq=linguistic(numeric_collation=on);by &subjid. &treat. &time. ;quit; data &outds.; set _temp_05; /*第一种填补方式：将所有的BQL当做0处理*/ &bql1.=&con.; if index(upcase(&con.),"&Keyword.") then &bql1.="0"; /*考虑Tmax后连续2条BQL的情况--连续的俩条BQL之后的数据填补ND*/ %if &YN. eq 1 %then %do; if missfl>=2 or (missfl=1 and missfllag1=2) then &bql1.="ND"; %end; /*将Tmax之前的BQL替换成0，Tmax之后的BQL替换成ND*/ &bql2.=&con.; if index(upcase(&con.),"&Keyword.") and &time.Tmax then &bql2.="ND"; %if &YN. eq 1 %then %do; if missfl>=2 or (missfl=1 and missfllag1=2) then &bql2.="ND"; %end; drop Cmax Tmax _temp_con missfllag1 missfl; run; proc delete data=work._temp_01 _temp_02 _temp_03 _temp_04 _temp_05 ;quit; %mend;在BQL填补完成后，就可以在winnonlin中进行PK参数的计算，这里小编就不截图演示了，PK参数的计算小编也没有用SAS实现过，在winnonlin中点点点就可以了。 多因素方差分析 在生物等效性评价中，通常会对Cmax、AUClast、AUCinf_obs进行对数转化后，进行多因素方差分析。   方差分析样表 winnonlin中的操作 如下图，在计算出PK参数后，按照下图所示的点选，然后选择对应的的变量，就能方差分析、单向双侧T检验、置信区间都计算出来，关于Tmax非参数检验将下图所选的改成Crossover即可。这里就不展示winnonlin中具体的操作。  选择Bioequivalence SAS中的代码 在生物等效性分析中，一般采用Proc Mixed过程对数据进行分析。此处以常规的两制剂、单次给药、双周期、双交叉试验为例。下面以Cmax为例进行计算。 data _rungrpds; set adam.adpp; if besfl="是" and UPCASE(param)="CMAX".; _temp_aval=Log(aval); run; %let subject=RANDNUM;*受试者变量; %let trtseq=trtseq;*给药顺序; %let period=period;*周期; %let trtal=trtal;*制剂; ods exclude all; ods output type3=_temp_01; proc mixed data=_rungrpds method=type3; class &subject. &trtseq. &period. &trtal.; model _temp_aval=&trtseq. &period. &trtal. ; random &subject.(&trtseq.); Lsmeans &trtal.; run; ods exclude none; data _final; length _param _top $200.; set _temp_01; _param="ln(Cmax)"; if upcase(Source)=upcase("&TRTSEQ.") then do _top="序列";SEQ=1;end; else if index(Source,')') then do _top="受试者(序列)";SEQ=2;end; else if upcase(Source)=upcase("&TRTAL.") then do _top="制剂";SEQ=3;end; else if upcase(Source)=upcase("&PERIOD.") then do _top="周期";SEQ=4;end; else do ; _top="误差";SEQ=5;end; label _top="试验因素" _param="药代动力参数" ; keep _top _param DF SS MS FValue ProbF SEQ ; run; proc sort data=_final out= _final sortseq=linguistic(numeric_collation=on);by SEQ;quit;如上代码，即可实现Cmax相关的多因素方差分析。  输出结果(试验数据不展示了) 双向单侧T检验 下面来看一下第二个常规表格，双向单侧T检验，如下图所示。  双向单侧T检验样表 双向单侧T检验分析的实现也是较为简单的，采用PROC MIXED计算出参数，然后利用公式进行计算。采用此公式计算出来的结果与winnonlin结果数值是一致的（T2的正负除外）。  参考另外一篇文献，将T2公式稍改一下，即可得出与winnonlin一致的结果。  SAS中的代码 data _rungrpds; set adam.adpp; if besfl="是" and UPCASE(param)="CMAX".; _temp_aval=Log(aval); run; %let subject=RANDNUM;*受试者变量; %let trtseq=trtseq;*给药顺序; %let period=period;*周期; %let trtal=trtal;*制剂; ods exclude all; proc mixed data=_rungrpds; class &subject. &trtseq. &period. &trtal.; model _temp_aval=&trtseq. &period. &trtal. &subject.*&trtseq. /s ddfm=satterth ; random intercept/subject=&subject. ; lsmeans &trtal./diff=control('R') alpha=0.1 cl; ods output diffs=_temp_diffs lsmeans=_temp_Lsmeans; run; ods exclude none; proc sql UNDO_POLICY=NONE; create table _temp_01 as select distinct a.*,b.Estimate as Tmean,c.Estimate as Rmean from _temp_diffs as a left join _temp_Lsmeans(where=(&trtal.='T')) as b on 1=1 left join _temp_Lsmeans(where=(&trtal.='R')) as c on 1=1 ; quit; data _temp_01; set _temp_01; /*Tost 值计算*/ t1_Tost=(input(Tmean,??best.)-input(Rmean,??best.)-log(0.80))/StdErr; t1_TostP =1-probt(abs(t1_Tost),DF); /*t2_Tost=(log(1.25)-(input(Tmean,??best.)-input(Rmean,??best.)))/StdErr;*书上公式，但算出来符号与winNonlin不一致;*/ t2_Tost=((input(Tmean,??best.)-input(Rmean,??best.))-log(1.25))/StdErr; t2_TostP =1-probt(abs(t2_Tost),DF); run;置信区间法 常规表格三，生物等效性中的置信区间的计算，如下图所示。  置信区间样表 这部分的计算依然采用的是PROC MIXED过程步。这个表也是主要评价是否等效的一个关键表，下面来看一看这个表实现的过程。 SAS中的代码 data _rungrpds; set adam.adpp; if besfl="是" and UPCASE(param)="CMAX"; _temp_aval=Log(aval); run; %let subject=RANDNUM;*受试者变量; %let trtseq=trtseq;*给药顺序; %let period=period;*周期; %let trtal=trtal;*制剂; ods exclude all; proc mixed data=_rungrpds; class &subject. &trtseq. &period. &trtal.; model _temp_aval=&trtseq. &period. &trtal. ; random &subject.(&trtseq.); lsmeans &trtal./diff=control('R') alpha=0.1 cl; ods output covparms=_temp_Covparms tests3=_temp_type diffs=_temp_diffs lsmeans=_temp_Lsmeans; run; ods exclude none; /*T/R 几何均值*/ data _temp_01; set _temp_Lsmeans; Geomean=compress(put(round(exp(Estimate),0.001),12.3)); Mean=Estimate; keep &trtal. Geomean Mean ; run; proc transpose data=_temp_01 out=_temp_01 prefix=AVAL; by &trtal.; var Geomean Mean; run; data _temp_01; set _temp_01; _nname_=strip(&trtal.)||strip(_NAME_); run; proc transpose data=_temp_01 out=_temp_01(drop=_name_) ; var AVAL1; id _nname_; run; /*T/R 例数*/ proc sql; create table _temp_02 as select distinct &trtal.,cats(count(distinct &subject. )) as n from _rungrpds group by &trtal. order by &trtal. desc; quit; proc transpose data=_temp_02 out=_temp_02(drop=_name_) prefix=N; var n; id &trtal.; run; data _temp_03; set _temp_diffs; ratio=exp(Estimate); Estimate2=exp(Estimate)*100; Lower1=exp(Lower); Upper1=exp(Upper); keep Estimate2 ratio Lower1 Upper1 ; run; data _temp_Covparms; set _temp_Covparms; AVAL=sqrt(exp(Estimate)-1); if CovParm="Residual" then do;n_name_="CV01";n_label_="个体内变异";end; else do;n_name_="CV02";n_label_="个体间变异";end; run; proc transpose data=_temp_Covparms out=_temp_04 ; var AVAL; id n_name_ ; idlabel n_label_ ; run; proc sql noprint; select count(distinct &subject.) into :count trimmed from _rungrpds; select ratio into :ratio trimmed from _temp_03; select CV01 into :cv trimmed from _temp_04; quit; ods output output=_temp_05; proc power; twosamplemeans test=equiv_ratio alpha = 0.05 lower = 0.8 upper = 1.25 meanratio = &ratio. cv = &cv. npergroup =&count. power =.; run; ods exclude none; data _final; merge _temp_01-_temp_05; run;非参数检验 针对Tmax的分析，通常是采用配对非参数的方法进行差异性检验（指导原则）。winnonlin上的crossover出来的结果应该不是采用这个方法做的，本来试着去还原一下winnonlin的方法，但是尝试几次，始终结果不一致，就放弃。  指导原则上的要求 SAS中的代码 %let subject=RANDNUM;*受试者变量; %let trtseq=trtseq;*给药顺序; %let period=period;*周期; %let trtal=trtal;*制剂; data _rungrpds; set adam.adpp; if besfl="是" and UPCASE(param)="TMAX"; run; proc sort data=_rungrpds out=_rungrpds ;by &subject. ;;quit; proc transpose data=_rungrpds out=Temp01 ; by &subject. ; var AVAL; id &trtal. ; run; data Temp01; set Temp01; DIF=R-T; run; ods exclude none; ODS TRACE ON; ODS output TestsForLocation=temp2; proc univariate DATA=Temp01; var DIF; run; ODS TRACE OFF; ods exclude all;总结 上面就是生物等效性分析中的常规表格，还有几张常规表格，基本就类似于清单一样直接输出，当然还有几张图，譬如药时曲线等，作图可见小编历史推文SAS-时药曲线的绘制、SAS-时药曲线的绘制（完）、SAS-临床试验程序绘图合集（一），也都是很简单的操作。另外小编这里也开通一项功能，承接临床试验数据分析（包括但不限于PK参数计算及分析等）。 |
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