文章来源：中华内分泌代谢杂志,2019,35(8):636-665

作者：《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(第2版)编撰委员会 中华医学会内分泌学分会 中华医学会围产医学分会

六、产后甲状腺炎(PPT)

问题34：如何诊断PPT和确定病因？

PPT是指妊娠前甲状腺功能正常的妇女在产后1年内出现的甲状腺功能异常。典型病例临床经历3期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。PPT甲状腺毒症期需要与产后发生的Graves病甲亢鉴别。PPT的甲状腺毒症通常发生在产后2～6个月，是由于甲状腺组织破坏，甲状腺激素漏出所致，可自行缓解。而Graves病甲状腺毒症是由于甲状腺自身功能亢进所致。Graves病甲亢病情较重，常伴有眼征，促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性。PPT的甲减期出现在产后3～12个月，其中10%～20%的患者转归为永久性甲减。

PPT是自身免疫甲状腺炎的一个类型。TPOAb或/和TgAb滴度越高，患PPT的风险越大。PPT反映了因妊娠而相对抑制的免疫系统在产后出现的反跳现象。

推荐6-1：PPT在产后1年内发病。典型病例临床经历3期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠早期TPOAb阳性妇女，发生PPT风险增加(推荐级别A)。

问题35：PPT的患病率？

PPT的患病率为8.1%(1.1%～16.7%)[79]。患有其他免疫性疾病的妇女患PPT的风险增加：1型糖尿病为普通人群的3～4倍，慢性病毒性肝炎PPT发生风险增加25%，系统性红斑狼疮PPT发生风险增加14%。44% PPT有Graves病病史[80]。70% PPT于第2次分娩后再患PPT。正在用LT4治疗桥本甲状腺炎的妇女甲状腺若未完全萎缩，一旦妊娠，会增加患PPT的风险[81]。也有流产后患PPT的病例报道。过量碘摄入可能是PPT发生的危险因素[82]。

问题36：产后如何鉴别Graves病和PPT?

PPT和Graves病临床过程不同，治疗措施迥异。如果临床表现为甲状腺肿伴血管杂音或Graves眼病、胫前黏液性水肿，血清TRAb阳性，倾向于诊断Graves病。PPT患者通常TRAb阴性，但有时亦可见到产后Graves病和PPT并存的病例。T4/T3比值升高提示PPT。发病时间可能有助于鉴别诊断，产后前3个月罹患甲状腺毒症者，考虑PPT所致；而产后6.5个月后才发展为甲状腺毒症的患者，更可能是Graves病。

Graves病患者放射性碘摄取率升高或正常，而PPT患者的甲状腺毒症期放射性碘摄取率降低。但哺乳期患者很少用具有放射性的检测手段来协助诊断。因为123I和锝(99mTc)的半衰期较短，所以123I和锝扫描(99mTc)可用于哺乳期妇女，但需要在同位素扫描之后的数天中断哺乳，并将母乳吸出弃之[83]。131I禁用于哺乳期妇女。

问题37：PPT与产后抑郁症相关吗？

很多研究评估了PPT与产后抑郁症的关系，结论不一。有2项研究报告显示，在不考虑甲状腺功能减低的前提下，甲状腺自身抗体与产后抑郁有明显的相关性[84,85]。另一项研究则报告两者无相关性[86]。一项前瞻性临床试验采用LT4与安慰剂治疗TPOAb阳性的产后抑郁症，结果差异无统计学意义[87]。

推荐6-2：所有抑郁症患者，包括产后抑郁症患者，均应筛查是否存在甲状腺功能异常(推荐级别B)。

问题38：PPT的甲状腺毒症期如何治疗？

PPT甲状腺毒症期的症状往往比较温和，在甲状腺毒症期选择治疗方案时，需谨记这只是甲状腺暂时的改变。因为PPT是一种破坏性甲状腺炎，甲状腺激素的合成并未增加，不主张给予抗甲状腺药物(ATD)[丙硫氧嘧啶(PTU和甲巯咪唑(MMI)治疗[88]。对有症状的妇女可选用β受体阻滞剂治疗，例如普萘洛尔，采取尽量小的剂量。

问题39：PPT的甲减期如何治疗？

PPT甲减期症状尽管轻微也可以给予LT4治疗。每4～8周随访一次，直至甲状腺功能恢复正常。在持续治疗6～12个月后，可以尝试逐渐减小剂量，以判断暂时性还是持久性的甲减。对于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的妇女暂缓减小LT4的治疗剂量。

推荐6-3：PPT甲状腺毒症期不给予ATD治疗。β受体阻滞剂可以减轻症状，尽量使用最小剂量，尽量缩短疗程(推荐级别B)。

推荐6-4：甲状腺毒症期之后，每2个月复查一次血清TSH，以及时发现甲减(推荐级别B)。

推荐6-5：甲减期给予LT4治疗，每4～8周复查一次血清TSH，直至甲状腺功能恢复正常(推荐级别A)。

推荐6-6：甲减期持续治疗6～12个月后，LT4开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳，暂不减少LT4的剂量(推荐级别C)。

问题40：如何评估PPT的预后？

产后1年仍有10%～30%的妇女发展为永久性甲减[88,89,90]。一项研究发现，产后1年高达54%的妇女仍处于甲减状态[91]。发生永久性甲减的危险因素包括甲减程度、TPOAb滴度、多产、甲状腺超声显示混合回声、产妇年龄及自然流产史等。所以PPT患者应当每年复查TSH，尽早发现甲减，尽早治疗。一项单中心的研究对甲状腺功能正常但TPOAb阳性的妊娠妇女补硒(硒蛋氨酸，每天补硒200 μg)可减少PPT和永久性甲减的发生率[74]。但是该研究还没有得到其他研究的验证。此外，硒的长期应用会增加罹患2型糖尿病的风险[92]。

推荐6-7：20%以上PPT患者发展为永久性甲减。需要在发病后每年检测血清TSH，早期发现永久性甲减并给予治疗(推荐级别B)。

七、妊娠期甲状腺毒症

问题41：妊娠期甲状腺毒症的病因有哪些？

妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新发Graves病；妊娠一过性甲状腺毒症(GTT)占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节性甲状腺肿、甲状腺破坏以及外源性甲状腺激素过量应用等[93,94]。

问题42：GTT如何诊断？

GTT发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多、过度刺激甲状腺激素产生有关。临床特点是妊娠8～10周发病，出现心悸、焦虑、多汗等高代谢症状。GTT比Graves病更易引起高甲状腺素血症[95]，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者检测不到，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐相关，30%～60%妊娠剧吐者发生GTT。Tan等[96]报告39例短暂性甲亢合并妊娠剧吐，FT4妊娠8～9周升高至40 pmol/L，妊娠14～15周恢复正常；TSH妊娠19周仍处于被抑制状态。GTT需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有弥漫性甲状腺肿、眼征及TRAb、TPOAb阳性；T3升高较T4更明显。

推荐7-1：妊娠早期血清TSH妊娠期特异性参考范围上限，排除甲亢后，可以诊断GTT(推荐级别A)。

问题43：GTT如何处理？

GTT以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗[97]，一般在妊娠14～18周，血清甲状腺素水平可以恢复正常。当GTT与Graves病甲亢鉴别困难时，如果症状明显及FT4、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)升高明显，可以短期使用ATD(如PTU)。否则可以观察，每1～2周复查甲状腺功能指标，GTT随hCG下降逐渐缓解。如需对症治疗，可短时小剂量使用β受体阻滞剂，需要密切随访。

推荐7-3：GTT与胎盘分泌高水平的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗。如病情需要，可以考虑应用β受体阻滞剂(推荐级别A)。

问题44：Graves病甲亢妇女孕前治疗方法如何选择？

Graves病甲亢孕龄妇女如计划妊娠，建议最好在甲状腺功能正常且病情平稳的情况下，即在治疗方案不变的情况下，2次间隔至少一个月的甲状腺功能测定结果在正常参考范围内，提示病情平稳。ATD治疗、131I治疗和甲状腺手术各有利弊，应当与每一位计划妊娠的患者共同探讨治疗方案。

如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者131I治疗，要注意以下几点：(1)患者TRAb高滴度，计划在2年内妊娠者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用131I治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，可能影响胎儿[98]；(2)131I治疗前48 h，需要做妊娠试验，核实是否妊娠，以避免131I对胎儿的辐射作用；(3)甲状腺手术或者131I治疗后6个月再妊娠，目的是使甲状腺功能正常且稳定。

如果Graves病患者选择ATD治疗，MMI和PTU对母亲和胎儿都有风险，建议计划妊娠前停用MMI，改换PTU。

推荐7-4：已患Graves病甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常并平稳后妊娠，以减少妊娠不良结局(推荐级别A)。

问题45：妊娠期未控制的甲亢对妊娠妇女和胎儿有何不良影响？

妊娠期甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关[99,100]。甲亢控制不良与流产、妊娠期高血压、早产、低出生体重儿、胎儿宫内生长受限、死产(胎儿在分娩时死亡)、甲状腺危象及妊娠妇女充血性心力衰竭相关[99,101,102]。有研究提示胎儿暴露于过多的母体甲状腺激素，可能会导致远期患癫痫和神经行为异常的疾病风险增加[103]。一项对妊娠妇女FT4水平与后代智力和脑皮质容量的研究显示，FT4升高和降低均影响后代智力和脑皮质容量[45]。

母体甲状腺激素水平高，能够通过胎盘进入胎儿体内，进而抑制胎儿垂体TSH，导致胎儿甲亢、新生儿生后一过性中枢性甲减。

问题46：控制妊娠期甲亢如何选择药物？

常用的ATD有2种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报告，主要是皮肤发育不全和"甲巯咪唑相关的胚胎病"，包括鼻后孔闭锁、食道闭锁、颜面畸形等[104,105]。妊娠6～10周是ATD导致出生缺陷的危险窗口期，MMI和PTU均有影响，PTU相关畸形发生率与MMI相当，只是程度较轻[106]。所以在妊娠前和妊娠早期优先选择PTU。美国食品药品管理局(FDA)报告，PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭，建议仅在妊娠早期使用PTU，以减少造成肝脏损伤的概率[107]。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应，特别是血常规和肝功能。

β受体阻滞剂，例如普萘洛尔20～30 mg/d，每6～8 h一次，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻滞剂长期治疗与胎儿宫内生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用[108]。β受体阻滞剂可用于甲状腺切除术前准备。

LT4与ATD联合应用可能增加ATD剂量。ATD容易通过胎盘而LT4不易通过，因此，在妊娠后半期会导致胎儿甲状腺肿及甲减。如果妊娠妇女既往行甲状腺手术或131I治疗，TRAb水平高并通过胎盘导致了单纯胎儿甲亢，此时应用ATD治疗胎儿甲亢，而用LT4维持母体甲状腺功能正常。

推荐7-5：除外单纯胎儿甲亢这种少见情况，控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与LT4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲状腺肿和甲减(推荐级别D)。

问题47：妊娠期应该停止或改变ATD治疗吗？

鉴于ATD有导致胎儿出生缺陷的风险，建议正在接受ATD治疗的妇女一旦确定妊娠，立即检测甲状腺功能和TRAb，并在妊娠早期密切监测甲状腺功能。根据FT4和T3水平，决定是否应用ATD治疗，尽量在致畸关键期(妊娠6～10周)之前停药。

有些患者在妊娠早期停用ATD后甲亢可能复发或加重。复发风险较大的因素包括：妊娠前ATD治疗的时间短(5 IU/L)的Graves病妇女。通常于妊娠中期发病，先有胎儿甲亢，生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月，可以延至生后4个月。随着新生儿TSAb消失，甲亢缓解。

胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征。心率>170次/min，持续10 min以上。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速以前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速、生长受限、充血性心力衰竭以及水肿[121,122]。

新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10 d左右出现，由于母体ATD或抑制性抗体同时存在，症状体征可能推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿，如存在甲状腺毒症的血清学证据、妊娠期母亲服用过ATD药物、母体TRAb滴度较高(超过参考范围上限3倍)、具有新生儿甲亢家族史等，在生后均应密切监测甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症症状，血清FT3、FT4、TT3或TT4水平增高和TSH降低，即可诊断新生儿甲亢。

新生儿甲亢的治疗包括ATD药物、碘剂和其他支持对症处理。由TRAb所致的新生儿甲亢为暂时性，当母体抗体从新生儿体内清除后即可恢复正常。

推荐7-11：对妊娠后半期母体甲亢不能控制或存在高滴度TRAb(高于参考范围上限3倍)的妊娠妇女，需要从妊娠中期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积、生长发育情况、羊水量等。对具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能(推荐级别A)。

问题52：Graves病甲亢哺乳期如何治疗？

研究证实，只有非常少量的PTU可从母体血清进入乳汁。9例哺乳期妇女口服PTU 200 mg，测定服药后4 h的乳汁PTU浓度，仅为服用剂量的0.007%～0.077%。如此计算，服用PTU 200 mg的妇女，每天通过乳汁向婴儿喂服PTU 149 μg(0.149 mg)[123]。这个剂量远低于治疗剂量，对母乳喂养的婴儿没有风险。其他的研究也证实了服用PTU的甲亢患者母乳喂养的婴儿甲状腺功能正常[2]。

MMI转移到母乳中的药物比例较PTU高4～7倍。大约MMI服用剂量的0.1%～0.2%进入母乳中[124,125]。MMI单一剂量为40 mg时，会有70 μg(0.07 mg)进入母乳喂养的婴儿体内。几项研究单独调查了母亲服用低至中等剂量MMI对母乳喂养婴儿甲状腺的影响，结果发现几乎所有参与研究的新生儿甲状腺功能均正常[126,127,128]。研究发现甲亢患者哺乳期服用MMI后，母乳喂养后代的语言和IQ值并没有受到影响[126]。

上述研究提示，服用低至中等剂量PTU和MMI对母乳喂养儿是安全的。然而，考虑到研究人群规模相对较小，建议最大剂量为MMI 20 mg/d或PTU 300 mg/d。

推荐7-12：正在哺乳的甲亢患者如需使用ATD，应权衡用药利弊。ATD应当在每次哺乳后服用(推荐级别C)。

八、妊娠期碘营养

问题53：如何评估妊娠期碘营养？

2007年世界卫生组织(WHO)提出的妊娠期和哺乳期碘营养的标准是：(1)碘缺乏：尿碘浓度(UIC)2.0 mU/L，应考虑给予甲状腺激素治疗。LT4治疗的目标是维持TSH在0.3～2.0 mU/L之间[2]。如果DTC为晚期或细胞学提示髓样癌或未分化癌，妊娠中期手术是一种选择，需注意甲状腺术后母亲有甲减或者甲状旁腺功能减退的风险。

推荐9-3：妊娠早期发现的乳头状甲状腺癌应该进行超声监测，每3个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。如果妊娠中期结节仍然保持稳定，或者是在妊娠后半期发现的结节，手术或许可以推迟到产后(推荐级别C)。

推荐9-4：妊娠早期发现暂不手术的DTC，每3个月复查甲状腺超声，监测肿瘤的增长速度。给予LT4治疗，治疗目标是控制血清TSH在0.3～2.0 mU/L(推荐级别C)。

推荐9-5：如果DTC在24～26周前持续增大，或者发生淋巴结转移，推荐手术治疗(推荐级别B)。

推荐9-6：DTC的手术时机应当选择在妊娠中期的后期。此时手术母亲和胎儿风险减小(推荐级别B)。

推荐9-7：妊娠期新诊断的髓样癌或未分化癌对妊娠的影响尚不清楚。然而，治疗延迟很有可能产生不良结局。因此，在评估所有临床因素后，应该手术治疗(推荐级别C)。

问题65：已经手术的甲状腺癌患者妊娠期TSH的控制目标是多少？如何给予LT4治疗？

有研究证实亚临床甲亢不会引起妊娠或新生儿并发症[161]。因此，可以认为TSH抑制治疗在整个妊娠期间是安全的。对于已经接受手术(有/无131I治疗)的DTC患者，妊娠前根据肿瘤复发风险和对治疗的反应而设定TSH抑制目标，妊娠期可以继续维持该目标。甲状腺癌复发高风险的患者，血清TSH应保持低于0.1 mU/L。治疗反应良好的DTC患者，TSH抑制目标可放宽至2.0 mU/L以下[162]。

与良性甲状腺疾病行手术或131I治疗后甲减或自身免疫原因致原发性甲减的患者相比，甲状腺癌患者妊娠期需要增加的LT4剂量更小，因为其血清TSH妊娠前处于相对较低水平[29]。

推荐9-8：DTC患者妊娠后要维持既定的TSH抑制目标。定期检测血清TSH，每2～4周一次，直至妊娠20周。TSH稳定后可每4～6周检测一次(推荐级别B)。

问题66：妊娠是否会增加DTC复发的风险？

Leboeuf等[163]报道了在DTC治疗后平均4.3年妊娠的36例患者，分娩后处于抑制水平的Tg与产前无明显不同。Hirsch等[164]将Tg